引言

随着肺部低剂量螺旋CT的普遍应用，肺结节不断被发现。但是，肺结节如何诊断？如何鉴别？如何治疗？如何随访？……诸多问题不仅给患者造成了困扰，对临床大夫而言其诊治过程也充满了挑战。关于「肺结节的诊与治」，我们邀请了解放军总医院呼吸与危重症医学部陈良安教授的专家团队，经过精心策划和充分准备，现隆重推出「疑案探密」的肺结节系列，与同道分享。

这是一名47岁的女性患者，北京市居民，主诉 「间断干咳半年，发现肺结节1月余」于2020年9月28日入住我院。患者入院半年前，无明显诱因出现 间断干咳，夜间为著，饮水后好转。能安静入睡，无咳痰、咯血，无发热，无呼吸困难，无头晕、头痛、恶心及呕吐，无乏力、纳差及体重下降，由于病情较轻故未诊治。

1个多月前，患者体检时查胸部CT示：左肺下叶结节，最大直径1.5cm，可见分叶、毛刺，胸膜凹陷；右肺上叶尖段见直径约6mm磨玻璃密度小结节。于当地医院就诊，查血常规及炎症指标未见明显异常，当地医院给予静脉点滴「头孢曲松联合左氧氟沙星氯化钠」15天，复查胸部CT较前无明显变化，行PET-CT检查结果示：左肺下叶结节，SUVmax 12.23，考虑恶性可能；右肺上叶小结节，SUVmax 2.86，嘱定期复查。

2020年9月25日，也就是患者入我院3天前，在我院查胸部增强CT示：左肺下叶后基底段见大小约16mm×11mm结节，边缘见分叶、毛刺，邻近胸膜凹陷，平扫CT值约29HU，动脉期CT值约46HU，静脉期CT值约66HU；右肺上叶尖段见直径约6mm磨玻璃密度小结节。为求进一步诊治，于2020年9月28日以「肺结节原因待查」收入院。自发病以来，患者精神、饮食、睡眠、二便正常。既往史：发现子宫肌瘤3年余；否认高血压、糖尿病，否认HIV、乙肝等传染病史，否认外伤、手术史，否认食物、药物过敏史。个人史：生于北京，久居本地；外国语学校教师工作数十年；否认鸽子等鸟禽及家畜接触史；否认疫水接触史；否认吸烟史、饮酒史；婚育史、家族史无特殊。

患者左肺下叶有≤2cm实性结节，具备毛刺、分叶、胸膜牵拉等恶性征象，如何鉴别诊断？治疗方式如何选择？右上肺结节是转移灶或其他病变吗？

入院检查情况如下：

体格检查：

体温：36℃，脉搏：86次/分，呼吸：18次/分，血压：129/77mmHg。发育正常，营养良好，神清语利，全身皮肤粘膜正常，全身浅表淋巴结无肿大及压痛，口咽部粘膜正常，扁桃体无肿大。气管位置居中，无颈静脉怒张，甲状腺未及肿大。胸廓对称，肋间隙无增宽，无胸骨压痛，呼吸运动正常。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心率86次/分，律齐，未闻及病理性杂音。全腹无压痛及反跳痛，移动性浊音（-）。脊柱及四肢关节无畸形，无压痛、叩击痛，无杵状指（趾），双下肢无水肿。神经系统查体（-）。

入院前辅助检查：

胸部CT（2020-08-12北京某医院）: 左肺下叶结节，最大直径2cm，可见分叶、毛刺，胸膜凹陷；右肺上叶尖段见直径约6mm磨玻璃密度小结节。

PET-CT（2020-09-04北京某医院）：左肺下叶结节，SUVmax 12.23，考虑恶性可能；右肺上叶小结节，SUVmax 2.86，不除外炎性结节，定期复查。

胸部增强CT（2020-09-25 我院）（图1）：双肺透过度正常，右肺上叶尖段见直径约6mm磨玻璃密度小结节；左肺下叶后基底段见大小约16mm×11mm结节，边缘见分叶、毛刺，邻近胸膜凹陷，平扫CT值约29HU，动脉期CT值约46HU，静脉期CT值约66HU。无纵膈及肺门淋巴结肿大。结论：1、左肺下叶后基底段结节，考虑肺癌可能性大；2、右肺上叶尖段磨玻璃小结节，建议随访。

右上叶磨玻璃结节

图1：胸部增强CT

入院后进一步检查：

1、血检验：

血常规：WBC 4.57x10^9/L，RBC 4.19x10^12/L，Hb 113g/L↓，PLT 207x10^9/L

血生化：总胆红素6.7μmol/L，总蛋白64.2g/L，白蛋白39.7g/L，ALT 7.2U/L，AST 10.4U/L，肌酐53μmol/L，钾3.73mmol/L，钠142.5mmol/L

血肿瘤标志物：CEA 0.82μg/L，NSE 10.2ng/ml

G试验、GM试验、隐球菌荚膜多糖抗原均（-）

乙肝、丙肝、梅毒、HIV均（-）

2、辅助检查

心电图：窦性心律，正常心电图。

结合上述检查结果，团队进行了诊断与鉴别诊断。首先对病史特点进行了回顾：

1、中年女性，干咳半年，发现双侧肺结节1月余。

2、查体无明显阳性体征。

3、血常规、炎症指标、真菌相关指标、肿瘤标志物等均无明显异常

4、胸部CT提示左下肺1.6*1.1mm实性结节，伴分叶、毛刺及胸膜牵拉；右肺上叶6mm磨玻璃结节。

5、PET-CT提示左肺下叶结节，SUVmax 12.23，考虑恶性可能；右肺上叶小结节，SUVmax 2.86，考虑良性可能。

讨论

该患者主要表现为肺部多发结节，行积极的抗感染治疗无效，根据 2013年 ACCP 指南，对于多发肺结节，应当谨慎对待每个单独的结节，可行PET扫描进一步评估，而不是武断地假定额外的结节是转移灶或良性病变[1]。

患者左肺下叶结节为≤2cm的实性结节，有毛刺、分叶、胸膜牵拉的恶性结节征象，无钙化灶、脂肪样低密度区、动静脉畸形等特征。研究[1]显示边缘有毛刺或边界不规则的肺结节的恶性概率，与边界光滑的肺结节相比增加5倍；具有胸膜凹陷征的肺结节的恶性概率增加1倍；血管征和分叶状则分别使恶性概率增加70％和10％。且该患者行抗感染治疗无效，完善PET-CT提示恶性可能，综合考虑肺癌可能性较大。

但同时此结节实性成分占比大，也不能完全排除良性结节的可能。患者入院前曾抗细菌感染治疗半个月，复查CT无明显变化，考虑细菌感染可能性小。真菌感染方面，包括肺曲霉菌病、肺隐球菌病均可有类似的表现。该患者G试验、GM试验及隐球菌荚膜多糖抗原阴性，无明显咳痰和咯血，无免疫功能低下，无鸟禽类接触史，无中枢神经系统症状体征，胸部CT未见颅脑核磁未见感染性表现，考虑真菌感染可能性小。

综上考虑，左下肺结节恶性可能性大，患者手术意愿强烈，根据2018年肺部结节诊治专家共识[2]（图2）可考虑进一步行手术治疗。

右肺上叶磨玻璃结节性质是什么？……不同可能性的治疗方案迥异，充分的多学科评估成为选择治疗方式的关键

现在，摆在我们面前的问题是，这位患者右肺上叶磨玻璃结节的性质是什么？是转移瘤、多原发肿瘤，还是非肿瘤性病变？对于不同的可能性，其下一步治疗方案迥异。因此，仔细地评估右肺上叶的结节性质成为诊疗关键。

该患者右肺上叶结节为亚实性磨玻璃结节，直径在5-10mm之间。肺内很多疾病都会形成结节，良性的如结核球、真菌感染、硬化性肺细胞瘤、炎性假瘤、错构瘤等。恶性的则可能是原发性肺癌或肺内转移癌。有些疾病难以鉴别，容易出现误诊。

对于亚实性肺结节，2013 年 ACCP 推荐的处理路径建议[1]每年复查1次胸部CT，共复查3年。而肺部CT筛查报告和数据系统（Lung-RADS）关于磨玻璃肺结节的研究[3]表明任何大小的单一纯磨玻璃结节都不应该选择积极的手术治疗，而应该进行持续的复查；对于部分实性磨玻璃结节，且以4mm的实性成分大小作为是否进行手术的阈值可为患者争取到最佳的成本效益，只有实性成分大于8mm的结节才被认为是可采取进一步治疗的。

但同时作为多发肺结节的一部分，ACCP指南也提到需要仔细评估每一个结节，可行PET-CT进一步评估。该患者的外院PET-CT中右肺上叶结节代谢增高，需警惕双原发肺癌及肺内转移可能，同时前述分析可知，该患者良性结节可能性相对较小。结合患者的年龄、一般情况及手术意愿，在进行了多学科会诊后，我们建议患者在必要时进行双侧结节的切除。

图2：直径8-30mm实性肺结节患者管理流程

图3：肺结节诊断图示

综上所述，我们为患者制定出以下几种处理方案：

1、继续针对性抗感染治疗3个月后复查。观察左肺下叶病灶无变化或变大则考虑手术切除双侧病灶。

2、直接切除双肺病灶。

3、左下肺结节经皮肺穿刺活检，待病理结果决定下一步治疗方案。

经过和患者和家属充分的交流沟通， 最终患者选择直接切除双肺病灶。

行VATS右肺上叶楔形切除术，左肺下叶楔形切除术……术后病理提示什么？经验总结何在？

经完善准备，患者于2020年10月10日行VATS右肺上叶楔形切除术，左肺下叶楔形切除术，闭式引流术。术中冰冻病理示：(右肺上叶)、(左肺下叶)肺组织内见组织细胞样细胞弥漫分布，可见散在的多核巨细胞，首先考虑为炎症性病变，其中(右肺上叶)局灶见少许有一定异型性的细胞，待石蜡及免疫组化进一步除外肿瘤。

术后病理示（图3）：（右上叶）肺浸润性腺癌，腺泡型，癌组织未侵犯肺膜。肺实质吻合钉切缘未未见癌。肿瘤周围见多量泡沫细胞聚集及纤维组织增生。

免疫组化结果：NapsinA（+），PD-L1（22C3）（TPS=1%），Ki-67（+2%），ALK（Ventana）（-），TTF-1（+）。（左下叶）肺组织部分区域实变，内见多量组织细胞弥漫分布伴慢性炎细胞浸润，可见散在的多核巨细胞，部分组织细胞胞浆内可见及少量圆形病原体样结构，考虑新型隐球菌感染。特殊染色结果：PAS（-），抗酸染色（-）。（第7组、第9组、第10组、第11组）淋巴结未见转移癌（分别为0/1、0/1、0/1、0/1）。

最后诊断及诊断依据

（一）最后诊断

1.右肺上叶腺癌（ T1aN0M0,IA1期）

2.肺隐球菌病

（二）诊断依据

肺结节良恶性诊断主要依据病理诊断。

肺癌诊断主要依据病理结果进行诊断及分型，根据患者病灶大小及浸润部位进行分期。

肺部隐球菌病临床表现及影像学检查无明显特异性，对于考虑肺部隐球菌病的患者可行血清或脑脊液的隐球菌抗原检测，阳性可作为重要的诊断依据，合并典型影像学表现在密切监测下可作为抗隐球菌治疗的重要依据，但如为免疫抑制患者应警惕假阳性。BALF或肺组织活检培养阳性可作为诊断的重要依据，但其阳性率极低。菌种鉴定金标准为RNA-IGS序列分析。目前组织病理学检查仍为肺部隐球菌病诊断的「金标准」，考虑肺部隐球菌病的患者应积极根据病灶所在部位选择经皮肺活检、经支气管镜肺活检或电视胸腔镜辅助活检等方法获取组织标本，查找隐球菌菌体[4-6] 。

该患者右上肺上结节，右肺上叶病理为浸润性腺癌，诊断为右肺上叶腺癌，病灶直径为6mm，未见其他部位转移，分期为IA1期；该患者为中年女性，无明显的疫源接触史，无免疫功能低下，无明显肺癌家族史及高危因素，临床上以咳嗽为主要表现，无中枢神经系统症状，影像学表现为左肺下叶外周的实性结节和右肺上叶磨玻璃肺结节，其中左肺下叶结节可见「支气管气像」，伴有毛刺、分叶和胸膜牵拉。电视胸腔镜辅助活检病理提示左肺下叶病理可见隐球菌菌体，诊断为肺部隐球菌病。

经验与体会

该患者术前隐球菌荚膜多糖抗原检测阴性，而左下肺结节最终病理诊断为肺隐球菌病，体现出肺隐球菌病诊断的复杂性、多样性和隐匿性。在我国的一项HIV阴性宿主肺隐球菌病前瞻性多中心研究中[7]，342 例（74.84%）出现临床症状与体征，以咳嗽、咳痰较常见；患者普遍缺乏阳性体征，肺部湿啰音最常见，但阳性率仅 10.28%。感染相关炎症指标上，84.84%（386/455）外周血白细胞总数、66.23%（300/453）中性粒细胞比例正常，64.29%（171/266）PCT≤0.05µg/L，只有CRP 阳性率达到 72.09%（248/344）。影像学改变在形态上可大致分为结节肿块型和炎症浸润型，但每种类型中所包含的具体形态多样，同一个病例中可以两种类型多种形态同时共存。因此有专家提出，建议将肺隐球菌病纳入结节肿块常规鉴别诊断。该研究中[7]绝大多数肺隐球菌病确诊依据是病理组织学检查结果，而仅依靠涂片和培养结果可确诊的病例比例极低，仅5.69%。同时多个临床研究表明，隐球菌荚膜多糖抗原检测结果阳性的敏感率为68.8%-71.99%[7-8]。在肺内孤立性病灶患者、无症状感染者中应特别警惕假阴性问题。

肺隐球菌病合并肺癌亦有其他个案报道[9-12]，本病例就是一例典型的肺隐球菌病合并原发性肺腺癌的患者，无明显典型的临床症状，临床中注意避免肺隐球菌病的误诊，也要注意警惕原发性肺癌的漏诊。因此对于同时发现的肺部不同密度的结节，抗细菌感染无明显变化，我们需要考虑肺隐球菌病的可能。以往人们对肺隐球菌病的理解往往在于有鸽子等鸟禽接触史，免疫功能低下，伴或不伴发热、咳嗽、呼吸困难等症状，影像学表现为双肺弥漫混合病变。但目前新的共识[9]已经表明国内免疫正常宿主的肺隐球菌病患者占54%-70%，而且无论临床表现还是影像学表现均无特异性改变。

结合目前肺癌高发的情况，有相当一部分病例是因为被误诊为恶性疾病手术后的病理诊断，也有相关的文献报道[9、13、14]。因此对于此类患者需要提高穿刺活检率而获取组织的病理诊断。另外肺部隐球菌病诊断明确后需要警惕有无其他部位隐球菌感染，如中枢神经系统，如合并有神经系统症状，要及时完善腰穿，行脑脊液隐球菌抗原检测。共识中建议对肺部隐球菌病行腰穿检查以排除中枢神经系统感染的可能，但无症状、免疫功能正常的患者，同时抗原阴性或滴度非常低，腰穿可暂缓进行。一旦确诊，应根据有无免疫功能下降，结合临床表现加用氟康唑药物治疗3-12个月。对于常规药物治疗症状或体征持续无缓解，影像提示肺部病灶持续存在的患者，可考虑外科手术，而不是抗真菌治疗或予以观察。胸腔镜或胸腔镜辅助小切口手术室治疗局限性肺隐球菌病的优选有效手段，但应强调术中避免挤压，以免造成隐球菌播散。注意术后给予抗真菌治疗2个月，术后1年内密切观察中枢神经系统症状，警惕复发隐球菌脑膜炎。

参考文献 

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[12] Li HY, Lan CQ, Weng H,etal. Analysis of 9 cases of nodular type of pulmonary cryptococcosis with coexisting lung cancer confirmed by pathological examinations. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2017 Nov 12;40(11):850-854.

[13] 杨振宇,蒋军红,穆传勇.原发性肺隐球菌病误诊为肺癌2例[J].临床肺科杂志,2021,26(03):468-470.

[14] 衡芝芝,苑鑫,牛文凯,等.误诊为肺炎和肺癌的肺隐球菌病1例[J].国际呼吸杂志,2016,36(22):1732-1734.

专家介绍

陈良安

解放军总医院呼吸与危重症医学部，主任医师、教授，博士生导师，全军呼吸病研究所所长，中华医学会内科分会主任委员，中华医学会呼吸病分会副主任委员，中国医师协会呼吸分会副会长，全军呼吸病专业委员会主任委员，北京医学会呼吸病分会候任主任委员。

梁志欣

解放军总医院呼吸与危重症医学部，主任医师、教授、硕士生导师。中国医药教育协会介入微创呼吸分会副主任委员，中华医学会内科学分会青年学组副组长，中华医学呼吸病分会青年委员，中国医师协会呼吸医师分会慢病预防工作组副组长，军队呼吸内科专业委员会青委会副主任委员。

刘金霞

解放军总医院呼吸与危重症医学部，2020级博士研究生，主治医师。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry