病史介绍

患者，56岁，男性，2017年4月7日入院。

主诉：发现左肺结节1天。

现病史：1天前体检行胸部CT发现左上肺结节影，无发热、咳嗽、咳痰，无胸闷、咯血、胸痛，无头晕、头痛，无恶心、呕吐等。自发病来，神志清，精神良好，睡眠可，大小便正常，体重近期无变化。

6年前发现「糖尿病」，目前规律服用「二甲双胍、沙格列汀」，血糖控制可；5年前发现「高血压病」，血压最高170/110mmHg，口服「硝苯地平缓释片」，血压控制可。

既往史：无食物、药物过敏史。无手术、外伤、输血、献血史。

个人史：吸烟指数400年支，余无特殊。否认粉尘、毒物暴露及结核密切接触史。

婚育史：24岁结婚，配偶及1子1女均体健。

家族史：否认遗传性疾病、肿瘤家族史。

体格检查：体温36℃，脉搏65次/分，呼吸15次/分，血压110/65mmHg。发育正常，营养良好，正常面容。全身浅表淋巴结未触及肿大。呼吸运动正常，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心率65次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛，腹部无包块，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

化验检查结果：血、尿、大便常规均正常；肝肾功、电解质、血脂、心肌酶正常；病毒、凝血无异常；ESR、CRP、PCT、G试验、GM试验均正常；T-SPOT.TB阴性；肿瘤标志物：CEA 2.63 ng/ml（0-6.5 ng/ml），NSE 8.69ng/ml（0-40 ng/ml），Cyfra21-1 1.75ng/ml（0-3.3 ng/ml），SCC 0.5ng/ml（0-1.5 ng/ml）。

影像学检查胸部CT（2017-4-12）：左肺上叶类圆形软组织结节，直径1.7cm*1.3cm，增强扫描不均匀强化，纵隔未见明显肿大淋巴结。

刘雅静医师（PCCM学员）总结病例特点：

1、中年男性，以「发现左肺结节1天」为主诉入院。

2、患者发病无明显诱因，系体检发现，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷、气喘等呼吸系统症状。入院查体生命体征平稳，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺腹查体未见明显阳性体征。

3、既往患有「2型糖尿病」和「高血压」病史，有长期大量吸烟史。

4、入院实验室化验血常规、CRP、降钙素原等炎性指标正常；肝肾功能正常；结核、真菌相关检测及肿瘤标志物正常，入院时胸部CT提示：左肺上叶类圆形的结节，边缘有毛刺，增强有不均匀强化。

郭亚丽医师（PCCM学员）给出初步诊断及诊断依据：

1、左肺上叶结节性质待查：恶性可能性大，真菌、结核不除外

2、高血压病3级 很高危

3、2型糖尿病

诊断依据：中年男性，吸烟史400年支，既往有糖尿病和高血压的病史，体检发现左肺上叶结节,胸部CT提示：左肺上叶1.7cm的孤立性结节。影像学显示结节见短毛刺并血管伴行，增强有不均匀强化。综上考虑，结节恶性的可能性比较大。同时需要与感染性疾病，例如结核、真菌等进行鉴别诊断。此外炎性假瘤也需要进一步鉴别，相对来讲炎性假瘤增强CT强化均匀，边缘光滑。

宋玮医师（PCCM学员）分析孤立性肺结节鉴别要点及下一步诊治：

对于孤立性肺结节，主要在良恶性的鉴别诊断。除了患者提供的基础临床信息，最主要的依据就是影像学。我们主要根据肺结节的位置、大小、形态、密度、边缘以及内部的特征、肺癌风险预测模型来进一步判断。恶性结节形态多不规则，呈分叶状、毛刺、胸膜凹陷征，或有血管集束征等。良性结节，多数是无分叶，边缘可以有尖角或纤维条索。内部特征，结节的实性成分越高，恶性概率就越大，支气管如果被包埋且伴有局部管壁的增厚，或者包埋的管腔不规则，也提示恶性程度高。

针对这个病人下一步的诊疗措施，依据《肺结节诊治中国专家共识》推荐，大于8毫米实性结节，建议行功能显像，比如完善PET-CT；另外可以行CT引导下肺穿刺、经气管镜活检、胸腔镜活检等，通过病理进行明确诊断。

初步诊断

1、左肺上叶结节性质待查：肿瘤？结核？真菌？

2、高血压病3级 很高危

3、2型糖尿病

下一步诊疗：

PET-CT：左肺上叶尖后段结节，代谢增高，SUVmax值3.6，余未见高代谢病灶，考虑肺原发恶性肿瘤。

患者于2017.4.17在全麻下行「胸腔镜左肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术」。术中未见胸膜腔粘连、胸腔积液、胸膜结节；肿瘤位于左肺上叶，约2×2×3cm，质硬，表面无胸膜凹陷，斜裂明显粘连；肺门和纵隔可见肿大淋巴结。术后病理：（左）肺上叶腺癌，镜下腺泡型约占50%，贴壁型占40%，实性型占9%，微乳头型约占1%；紧邻被膜，未累及被膜；支气管切缘及血管断端均未见癌组织。淋巴结：肺门淋巴结未见癌（0/1）；第7组淋巴结可见癌（1/3）；第5组淋巴结未见癌（0/1）；第10组淋巴结未见癌（0/1）；第11组淋巴结未见癌（0/4）。基因检测：EGFR 19 del（ARMS法，丰度37.5%）。

修正诊断

1、左肺腺癌伴纵隔淋巴结转移 pT1bN2M0 IIIA期 EGFR19del

2、高血压病3级 很高危

3、2型糖尿病

互动问题一：本病例中的第一个意外，术前评估分期为I期，术后诊断：左肺腺癌伴纵隔淋巴结转移 pT1bN2M0 IIIA期，EGFR19del，下一步治疗方案？

轩伟霞医师（PCCM学员）：

目前该患者诊断明确：左肺腺癌伴纵膈淋巴结转移pT1bN2M0，IIIA期，EGFR19del，切缘阴性，回顾患者病理有微乳头型，有血管侵犯、气腔播散及支气管软骨侵犯。依据2017年NCCN指南，我的建议是化疗后续贯放疗。

侯广杰主任（胸外科）点评：

患者系孤立性肺结节，影像上恶性特征比较典型，病理符合左肺上叶周围型肺腺癌。术前临床分期T1bN0M0，具有非常明确的手术指征。术后发现纵隔淋巴结转移，术后病理TNM分期升到了IIIA期，按照2017年NCCN和CSCO指南，后续需要辅助化疗和放疗。

唐学义主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

肺癌的TNM分期对于患者后续治疗至关重要。这个病例告诉我们，对于可手术的患者，术中要进行仔细的淋巴结清扫，即使术前评估未发现纵隔淋巴结肿大，仍要进行淋巴结清扫，不然会影响分期。对不能手术的患者，更需要进行全面的评估，以便准确的进行临床分期，指导后续的治疗。该患者为pT1bN2M0 IIIA期，切缘阴性，伴EGFR19del突变，根据国内及国际指南，下一步治疗可以选择术后化疗、靶向治疗，必要时放疗。

第一阶段治疗

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2017.V1版推荐，以「培美曲塞+卡铂q3w」方案化疗4周期；根据RECIST标准，疗效评估SD。之后每3个月随访均稳定。术后12个月（2018-05-22）复查胸部CT：4R、4L、7组淋巴结增大。

互动问题二：患者术后分期pT1bN2M0 IIIA期，给予4周期术后辅助化疗（培美曲塞+卡铂），术后12个月复查胸部CT提示4R、4L、7组淋巴结增大，目前考虑什么诊断？如何进行明确？

王志华医师（PCCM学员）：

该患者术后病理提示第7组纵隔淋巴结转移，在化疗结束10个月左右发现纵隔4组、7组淋巴结肿大，同时患者无发热、白细胞增高等提示感染的证据，考虑肺部肿瘤复发的可能，因此建议进一步行气管镜检查以明确诊断。

张佳医师（PCCM学员）：

纵隔淋巴结肿大，常见病变为肿瘤性和非肿瘤性，肿瘤性疾病常见有肿瘤转移或者淋巴瘤，非肿瘤性疾病常见有感染相关、结节病等。结合患者肺癌手术病史，在术后1年次再次出现无症状性的纵隔淋巴结肿大，首先应考虑肺癌复发的可能，应通过超声支气管镜行淋巴结活检以明确诊断。

后续治疗：2018.5.30行EBUS-TBNA，分别对4R、4L、7组淋巴结活检，病理回示：腺癌，基因检测：EGFR 19 del（ARMS法）。

互动问题三：2017年4月17日行「胸腔镜左肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术」，术后分期pT1bN2M0 IIIA期，给予4周期辅助化疗（培美曲塞+卡铂），术后12个月复查胸部CT提示纵隔淋巴结肿大，EBUS-TBNA病理提示纵隔（4R、4L组、7组）肿大淋巴结为腺癌，基因检测：EGFR19del，证实肿瘤复发，下一步治疗？

张茜茜副主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

首先，这例患者术后发现N2淋巴结转移，既往研究报道N2淋巴结转移的患者５年生存率为20%-40%。其次在术后组织病理中可以看到有微乳头型、有血管侵犯、气腔播散、软骨侵犯等特点，这些都是导致复发的高危因素。这例患者在术后1年出现再次出现疾病进展，对于NSCLC术后复发的患者，目前的治疗策略是按晚期肺癌的方案治疗。这例患者是EGFR敏感突变的NSCLC患者，我们的治疗策略仍以EGFR-TKI靶向治疗，在3年前，对于TKI药物的选择我们可以考虑一代，二代、三代或者联合治疗模式。其次，对于术后复发的监测，在这里还想提到一个MRD这个新的概念，MRD可以理解为微小残留病灶以及分子残留病灶，可以用于接受根治性手术患者的复发的监测。相比传统临床或影像学监测，MRD 可更早发现复发转移迹象，但目前这项检测技术仍处在探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值。

齐咏主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

患者在根治术后出现了复发，依据研究资料，复发的概率跟患者的分期、病理类型密切相关，分期越晚，复发概率越高。术后辅助化疗虽可以使复发概率下降，但临床疗效并不尽人意。目前最新指南对于驱动基因阳性的患者，术后辅助靶向治疗显著降低术后复发。对于这个患者，我们需要充分评估是局部复发还是广泛复发，复发的病理类型、分子类型、PS评分如何？需要进行全面评估。该患者是EGFR19del的非小细胞肺癌，纵隔淋巴结复发的病理仍与原病灶病理类型相同，也具有EGFR19del，可给予EGFR-TKI治疗，可以选择一代、二代、三代 EGFR TKI类药物。此外，患者影像学提示病变较为局限是否也可以考虑放疗的介入。

第二阶段治疗

2018-06-02开始给予吉非替尼治疗，定期复查。

2018-07-02、2019-02-25、2019-04-24复查提示治疗效果为PR，胸部CT如下图：

2019-10-08（吉非替尼治疗16个月）复查胸部CT，纵隔多发肿大淋巴结，疗效评价PD，胸部CT如下图：

2019.10.11气管镜下对纵隔（4R、4L、7组）淋巴结行EBUS-TBNA，气管镜病理回示：非小细胞性并纵隔（4R、4L、7组）淋巴结转移；( 7组淋巴结）大部分癌细胞呈腺癌，少部分呈鳞状细胞癌，提示腺鳞癌。免疫组化：CK7（+），Ki67（约30%+），NapsinA（部分+），TTF-1（部分+），CK5/6（部分+），P40（灶+），P63（灶+）。

2019.10.11气管镜下对纵隔（4R、4L、7组）淋巴结组织  基因检测（NGS）：

互动问题四：这是本病例的第二个意外，我们第二次对淋巴结进行活检，病理结果提示腺鳞癌，EGFR T790M突变，TP53突变，如何解读？

杨会珍（PCCM学员）：

回顾患者病史，患者2017年术后完整手术标本及淋巴结均显示为腺癌，无其它混合成分。术后复发后进行了两次纵隔淋巴结的EBUS-TBNA，而病理类型确出现了差异。第二次EBUS穿刺病理显示鳞癌成分，考虑主要有三种可能，一种是与EGFR-TKI治疗相关；另外一种就是可能这个患者本身就存在一个腺鳞癌混合成分，但是手术完整标本的病理结果基本上已经排除了共存的情况；第三就是原发鳞癌，但是两次的取材部位是相同的，这个原发也是基本上可以排除的。因此此次在腺癌以外还发现鳞癌成份，我个人认为还是一代EGFR-TKI治疗后的耐药机制。针对它的分子病理的改变，从前两次与第三次的基因检测结果可以看出来，在EGFR19del高丰度突变相同的情况，出现了T790M突变以及TP53突变。首先因为基因检测所用方法不一样，前两次是ARMS法，第三次是NGS检测，对于之前是否有TP53突变，没有进行评估。所以它的主要耐药机制仍是EGFR20外显子T790M的突变，这也符合一代耐药后最常见的耐药位点。当然该患者的耐药机制比较复杂，不仅出现了驱动基因的改变，还伴随出现病理类型的转化。

任红岩（PCCM学员）：

出现腺鳞癌确实令人惊讶。腺鳞癌，顾名思义，也就是一种肿瘤里面既有腺癌的成分又有鳞癌的成分，那这种现象是否常见？其实我们从既往回顾性数据可以发现有4%-10%NSCLC标本中有腺癌和鳞癌两种成分，那么这种现象产生的原因有一下几种学说。第一，不同起源学说，指肿瘤本身就是一种混合成分，只是比例不同，鳞癌比较少，随着TKI药物的治疗，鳞癌细胞更大比例的存活下来；第二种，同一起源学说，它们同一个起源，起源于具有丰富潜能的肿瘤干细胞，这种干细胞在TKI药物治疗后发生不同方向的转变，一部分为腺癌，一部分为鳞癌；第三种，病理类型转化学说。腺癌在发展过程中会转化为鳞癌。这种学说源于动物模型细胞谱系追踪和病理结合的方法，发现这一现象。对于这个患者，我倾向考虑第二、三种学说。因为患者既往外科手术标本无鳞癌发现，因此，混合成分学说这种可能不大。那么第二、三种学说是否成立，哪种成立，需要通过细胞分子生物学方法去进一步验证。

孔令非主任医师（病理科）点评：

患者经手术完整切除的标本诊断明确为腺癌，没有任何争议。第一次我们做EBUS穿刺的时候纵隔淋巴结病理提示腺癌，伴有EGFR19del，Ki67指数较高。第二次EBUS活检标本，确实是发现了很明确的鳞癌分化，组织病理和免疫组化均证实，但是Ki67指数较前降低，而且出现EGFR 20外显子T790M突变。对于T790M的出现，同时EGFR 19del突变丰度较前升高，恰恰说明T790M突变导致了EGFR-TKI的获得性耐药。我们看到第一次EBUS穿刺是通过3组淋巴结标本（4R、4L、7组），均证实为腺癌，所以混合腺鳞癌的可能就比较小。那么本次EBUS穿刺腺鳞癌的成分，很有可能是由于一代TKI耐药后造成组织学转化。此外，TP53高丰度突变，在鳞癌的出现中也可能起到了相当重要作用。

张群成副主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

我们知道EBUS-TBNA在肺癌的诊断-分期-治疗中发挥重要的作用，如何提高EBUS-TBNA获取有效的组织标本，是目前研究的重点和难点。我们常用的方法是增加每组淋巴结的穿刺次数来获取更多的组织标本，或者可以根据超声弹性成像的功能，判断淋巴结组织的软硬度，组织硬的淋巴结弹性成像显示为深蓝色，肿瘤组织可能性大，因此我们可以穿刺深蓝色的区域增加组织的有效性；目前还有超声引导下穿刺后通过活检钳或者冷冻探头进入淋巴结内进行钳取或者冷冻活检取得更多组织标本，但需要更多的临床数据进一步证实其有效性和安全性。

互动问题五：本次活检病理提示腺鳞癌，基因检测结果提示EGFR 20外显子T790M突变，同时合并TP53突变，患者下一步治疗如何抉择呢？

张茜茜副主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

对于一代TKI耐药的机制，包括EGFR 获得性耐药突变、旁路激活、下游通路的激活和组织学类型的转变。其中50%患者会出现20外显子T790M突变，其次还有c-MET扩增、EGFR扩增等。在组织学转化中，最常见的为SCLC的转化，而我们这例患者为腺鳞的转化。后续的治疗策略，首先需要进行再次活检，正像我们这个患者，二次淋巴结活检，对于出现T790M突变的患者，我们可以给予三代TKI的药物治疗。当然对于这例患者反复以纵隔淋巴结复发，那么在全身评估稳定的状态下，能否联合局部治疗，尤其是放疗的介入，进一步提高TKI药物的疗效，当然也要考虑TKI和放疗联合的安全性问题，我们可以听听放疗科医生的意见。

韩倩主任医师（放疗科）点评：

这个患者经历了一代TKI治疗，缓解期为16个月。从基因角度来看，存在T790M突变、TP53的基因突变，影响患者预后。通过局部复发特点来看，他两次复发都是在纵隔4组、7组淋巴结的部位，这些部位反复复发是符合局部治疗这样的一个适应症。同时，患者并没有其它部位的转移，虽然是术后局部复发，从分期来看它仍然是一个III期患者，那么针对III期的患者，我们的治疗目标应该还是在根治上下功夫，所以这个患者推荐局部放疗，如果有条件是否可以考虑手术治疗。

侯广杰副主任医师（胸外科）点评：

2019年我在日本国家癌症中心学习，他们对于术前发现N2的患者一般不进行外科治疗，而是进行根治性的放化疗。当化放疗后再次出现复发，可能会建议给予手术。对于进行手术治疗的患者，术后出现N2的病人，术后的标准治疗方案当时是放化疗，现在已经变成了根治性的放化疗加免疫检查点抑制剂。他们并没有把靶向治疗放在标准治疗的地位上。2018年发表的日本五年肺癌生存率的数据，四万多例手术病例总体五年生存率74%左右，十年生存率31%。这里面还是有很多值得我们思考和学习的地方。我非常同意刚才放疗科医生的意见，对于患者多站N2复发转移的时候，患者需要的应该是根治性的放疗化疗，然后再继续观察。

第三阶段治疗

经MDT讨论：局部淋巴结放疗，PTV 60Gy/2Gy/30F，2019-11-29放疗结束；奥希替尼 80mg qd 靶向治疗。后续定期随访。

疗效评价：奥希替尼服用12个月，纵隔淋巴结持续缩小，至2020-11-08肿瘤持续缓解，胸部CT如下图：

2021-02-20（奥希替尼服用15个月）复诊，腹部CT：1、胰腺内钙化灶；2、双侧肾周少量渗出改变；左肾囊肿；3、双侧肾上腺局部增粗，较前片增大，如下图：

PET-CT（2021-02-22）

1、原淋巴结转移瘤较前缩小或消失，现存纵隔4R、7区淋巴结仍存少许肿瘤活性。

2、双侧肾上腺肿块影，代谢增高，较前新发，左侧肾上腺大小19×11mm，SUVmax 15.63；右侧肾上腺大小22×25mm， SUVmax 8.42。考虑肾上腺转移瘤。

2021-2-26 CT引导下右侧肾上腺穿刺病理：（右侧肾上腺）低分化神经内分泌癌（小细胞型）。免疫组化：CD56（+），CgA（弱+），SYN（+），P40（-），CK5/6（-），CK7（+），CK（AE1/AE3）（+），CK8/18（-），Ki67（约80%+），NapsinA（-），TTF-1（+）。

互动问题六：这是本病例的第三个意外，PET-CT提示双侧肾上腺代谢增高，右侧肾上腺穿刺病理小细胞癌，考虑：转移？原发？

徐俊玲主任医师（核医学科）点评：

这个病例是四年多前左上肺周围型肺癌行手术根治术后，在术后近五年年间出现了淋巴结的反复复发，淋巴结转移中还出现了鳞癌的转化。综合患者既往病历资料，患者是典型的肿瘤临床表现模式。在纵隔淋巴结接受放化疗缩小的情况下，近期又出现双侧肾上腺的肿块。从CT及PET-CT表现特点表现出来有几个特点：1、双侧肾上腺肿块应该是同期出现的，增长速度较快；2、两侧密度比较均匀，没有发现有坏死、出血或者是钙化的情况，边界也是相对比较清晰的，周围没有看到浸润的改变；3、双侧肾上腺代谢明显增高，左侧SUV值15.63，右侧SUV值8.42；4、全身检查，除了纵隔部分淋巴结还残留少许淋巴结代谢活性，其它区域没有发现明确的肿瘤细胞代谢。综合下来，患者近期出现的双侧肾上腺的肿块，代谢比较活跃，从定性诊断上来看，首先考虑双侧肾上腺的恶性病变。针对这个患者，全身其它区域没有发现明确的肿瘤细胞代谢，患者有肺癌反复复发的病史，双侧肾上腺肺癌转移性来源的可能最大。

影像学需要与肾上腺原发肿瘤进行鉴别。1、肾上腺淋巴瘤，多半是全身的淋巴瘤继发改变。也有一小部分可以是原发，表现双侧肾上腺的肿块及代谢增高。一般原发的肾上腺淋巴瘤，生长非常迅速，肿块3cm以上，代谢更高。就目前对这个病人来说，综合来看原发淋巴瘤的可能性不是特别大。2、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、原发肾上腺腺癌转移可能性相对也比较小。

同时双侧的高代谢病灶，我们也要考虑感染性病变，但从影像的形态学及临床指标均不支持感染。

但是现在我们已经从右侧肾上腺的穿刺结果了解具体病理，结果出乎我们的预料-低分化的神经内分泌癌。对于原发的肾上腺神经内分泌癌，目前极其罕见，仅有文献报道，从一元论及患者基础疾病、治疗经过解释原发的概率更小。同时，PET-CT显示肾上腺体积右侧大，左侧小，而代谢右侧低于左侧，如果是同质性肿瘤，代谢比例应该一致，这种异质性，存在两个问题，一个是两侧都是肺癌转移，但是存在转移中的病理类型转化的改变；另一种可能是一侧是肺癌转移，而另一侧是肾上腺原发，当然这样的概率更低，目前倾向于肺转移来源。

丁德刚主任医师（泌尿外科）点评：

非常同意刚才徐主任解读，补充鉴别诊断还有多发性内分泌腺瘤病2型，往往与甲状腺髓样癌还有嗜铬细胞瘤相关。对于这个患者，根据病史目前考虑转移来源。对于双侧肾上腺转移癌，每侧都是孤立病灶，手术是可行的。但是需要考虑患者身体情况、后续治疗，还有患者及本人意见。综合考虑，手术不是唯一的方法。

孔令非主任医师（病理科）点评：

这个病例确实非常有意思，确实跌宕起伏，超出了我们的想象。右侧肾上腺的肿瘤，从免疫组化来说明确的是一个低分化神经内分泌癌，Ki67指数高达80%，而且TTF1是阳性。因此考虑是肺来源的小细胞癌。患者第二次淋巴结活检后出现了T790M突变，使用了三代TKI治疗，抑制EGFR基因表达，也可能存在其他的基因分子如TP53、RB1改变。这些基因的改变，也会促使腺癌转变为小细胞癌，导致这样病理结果出现。

互动问题七：针对患者目前情况，右侧肾上腺小细胞癌，下一步的治疗策略？

陈卓昌主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

第一、从患者治疗经过我们可以看到患者是IIIA期肺腺癌术后复发，一代序贯三代的标准治疗，患者在口服奥希替尼治疗1年余后出现双侧肾上腺肿块影，较前明显进展，提示奥希替尼耐药，对于靶向耐药后的治疗策略，我们首先需要做的是再次病理活检，进一步基因检测。其次、正如大家所知，对于EGFR-TKI药物在改善晚期NSCLC患者总生存期和无进展生存期方面具有突出作用，但无论一代还是二代、三代，在治疗过程中不可避免会出现耐药。这个耐药情况在这个患者中也充分体现，对于TKI的耐药机制目前也是国内外研究的热点。而对于奥希替尼的耐药机制，我们从既往的FLAURA和AURA3的系列研究中看到，三代药物一线和二线使用过程中，耐药机制不完全相同，对于我们这例患者属于奥希替尼二线治疗，常见的耐药机制目前研究报道主要包括EGFR依赖型和非依赖型，依赖型机制主要包括EGFR第三重突变C797S突变、EGFR扩增以及 T790M突变减少或消失；非EGFR依赖型机制包括旁路基因突变（例如：HER2和MET扩增等）、组织学转化及表型改变。在组织学转化方面常见NSCLC向SCLC的转化，正如这例患者，对于出现小细胞转化后，我们的治疗方案一般采用小细胞的标准治疗方案EP/EC方案。

赵丽敏主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

这确实是一个比较曲折的病例，经过前期两个阶段治疗后，患者肺部、纵隔淋巴结都趋于稳定状况，但出现双侧肾上腺的转移，也提示了TKI药物的耐药。下一步我们需要对新发病灶，进行穿刺活检，取得新的病理学证据。经过多学科讨论后，右侧肾上腺穿刺病理证实是神经内分泌癌，进一步证实在TKI治疗后出现了肺癌表型的转化。对于小细胞转化，我建议按小细胞标准治疗方案EP/EC化疗，同时继续应用三代TKI药物。后续是否继续局部放疗，要根据患者具体治疗情况进行MDT讨论。此外，患者前期纵隔淋巴结病理出现腺癌和腺鳞癌的转化，目前又出现小细胞的转化，建议行更加全面的基因检测，从分子角度进一步明确患者目前基因突变状态、耐药基因类型等。

刘明月主任医师（肿瘤内科）：

这个病人获益于多次的病理活检，从而发现组织学的转化。在三代TKI耐药机制中，既往研究报道可以发现3-10%的组织学转化。小细胞转化后患者基因检测显示往往保留原始的EGFR基因突变状态，也会有TP53、RB-1、PIK3CA共基因改变，共基因突变可能参与小细胞转化过程。其次，共基因突变监测在TKI药物治疗时可以提前获知耐药情况。对于出现转化型小细胞肺癌，我们在后续治疗方面关于三代TKI还要不要再保留的问题值得讨论。患者虽然有EGFR基因突变，但是相关蛋白表达减少，TKI治疗不敏感。所以，对于伴有EGFR突变的SCLC，小细胞肺癌的化疗方案是可以使用的。除了经典化疗方案，紫杉醇类二线应用效果从既往研究报道数据也是不错的。

杨佳医师（PCCM学员，主讲人）文献复习：

转化性SCLC主要发生在经EGFR- TKI治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率5%-14%，一般发生在TKIs治疗后的14-26 个月。大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变(约占83.3% )和SCLC的基因特征。如TP53 和RB1的缺失突变及P1K3CA突变等。一但发生SCLC转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，中位生存期6.0-10.9 个月。

第四阶段治疗

MDT讨论后给予：依托泊苷+卡铂（4周期，末次化疗时间2021.5.18）序贯奥希替尼方案。

EC（4周期）序贯奥希替尼(2021.5.8开始)，CT提示肾上腺病灶较前缩小，当前疗效评估PR。

患者在2021-06-02复查时出现「胸闷、气短」症状，胸部CT如下图：

互动问题八：双肺多发的片状磨玻璃影，考虑哪些疾病，如何进一步确诊？

史大鹏主任医师（影像科）解读：

肺部多发片状阴影与间质性肺炎表现的几种常见的疾病鉴别诊断。

1、细菌性肺炎：表现以多发的肺部实变为主，往往病变密度比较高，境界比较清楚，它可以表现为以大叶性肺炎为主，也可以表现为以小叶性肺炎为主。那么相对于这个间质性肺炎，在临床上，细菌性肺炎以实质性肺炎表现，更为常见一些。

2、病毒性肺炎：影像学表现，往往是以间质性改变为主，可以是双肺多发的磨玻璃影、小结节影为主。常见有流感病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、巨细胞病毒等，包括近年所出现的冠状病毒。尤其是新型冠状病毒肺炎，磨玻璃影往往在肺的外周比较明显，会迅速发生影像变化。

3、放射性肺炎：炎症出现的部位和它的放疗照射野也是一致的，境界清楚。往往出现在放疗过程中或者在放疗结束，肺部是以渗出改变为主，早期表现磨玻璃样改变为主。放射性肺炎后期表现为肺部的间质性改变和实变，也可以看到一些纤维条索状影，可以看到牵拉扩张的支气管。

4、过敏性肺炎：病变类型多种多样。急性过敏性肺炎在接触致敏原后，可表现为肺部的多发磨玻璃影。慢性过程也是表现为双肺的多发，以间质改变为主的阴影。可有小叶间隔增厚，气管牵拉，管壁增厚，小结节阴影。

5、EGFR-TKI药物相关性肺炎：肺间质的改变，表现形式多种多样，可以表现磨玻璃，可以表现小叶中心结节影，可以表现为机化性肺炎影，也可以表现为类似于过敏肺炎的改变。有TKI类药物的用药史。

汪铮主任医师（呼吸与危重症医学科）：

首先感染始终是呼吸科很难绕开的诊断。第二肿瘤治疗相关：TKI和放疗引起的肺间质病变刚才史主任也都分析过了。特别是放疗引起的放射性肺损伤，少部分可以出现在放射野以外，但从时间历程上看此次新发磨玻璃影的出现距离放疗结束时间过远，单用放射性肺炎难以解释。因此需要考虑TKI和放疗的合并影响，即放射召回性肺炎，主要指放疗后近期未出现肺部病变，但此后应用其他药物治疗时，在放射野或放射野以外出现的肺部病变，可以发生在放疗后多年。常见于免疫治疗药物和化疗药，也见TKI。TKI引起的放射召回性肺炎发生率约为4%。回顾整个治疗过程，患者先后经过规范的MDT和手术、放疗、不同药物的化疗、一代和三代TKI的靶向治疗。患者最后接受的治疗方式是化疗，在末次EP方案化疗结束约10天后CT检出本次肺部阴影。病变的出现更有可能是多重打击所致，化疗是压死骆驼的最后一根稻草，而非唯一的始动因素或始作俑者。

第三肿瘤进展转移：肺腺癌常见的进展转移途径有肺泡内浸润生长、局部侵犯、血行播散、淋巴管播散，气道内播散和肺血栓栓塞性微血管病即PTTM比较少见。患者最开始的手术病理显示存在其中多种浸润和转移倾向，但肿瘤本身已经经过多次有效的治疗，甚至病理类型都已发生转变，短期内大面积暴发扩散可能性不大。至于肺血栓栓塞性微血管病，实质上是肿瘤合并弥漫性癌栓栓塞和微梗死，可表现为类似于肺栓塞的咯血、胸痛、胸闷、咳嗽、发热，肺部多发实变、磨玻璃影，病变可能具有游走性，病理检查是唯一确诊途径。但就如前面分析，即原发肿瘤已得到了积极治疗，PTTM可能性也不大。

最后是其它可以引起肺部多发片状磨玻璃影的疾病，目前临床和影像支持证据不足，或者需要进一步的病理证据。

综合以上分析，磨玻璃影与肿瘤治疗相关可能性大，需要重点排除感染。从下一步处理的角度，首先需要进行详细的病情评估，特别是氧合状况。其次查找病因，明确体内炎症指标、感染指标、免疫功能状况，留取痰、血、鼻咽拭子、肺泡灌洗液等标本进行病原体的全面检测。支气管镜对于患者的诊断和鉴别诊断非常重要，可以进行直视、灌洗液的各种病原学检测包括二代测序、灌洗液细胞分类、组织病理活检等。需要结合患者此时的身体状况，权衡利弊进行选择。治疗上需考虑停用现有抗肿瘤治疗，同时加强呼吸支持、抗菌、抗病毒及对症支持治疗，视病情严重程度及进展速度也可酌情加用甲泼尼龙20-60mg/d。

后续诊治：

常规化验：血常规、生化、 CRP、降钙素原、血沉、G试验、GM试验，均无异常；

动脉血气分析(FiO₂ 21%)：pH 7.37，PaO₂ 72mmHg，PaCO₂ 36mmHg，HCO₃^— 24mmol/l；

免疫：血清总IgE、风湿三项、ANA+ENA、ANCA均阴性；

病原学：痰涂片、痰培养：阴性。咽拭子流感病毒抗原：阴性。新冠病毒核酸：阴性。

支气管镜肺泡灌洗：

结合上述检查，双肺弥漫性病变考虑于药物相关，奥希替尼可能性大，遂暂停奥希替尼治疗，给予甲泼尼龙 40mg 日一次静推，3天后改为甲泼尼龙 16mg 日一次口服。

治疗前后对比：

经过积极治疗后，患者双肺弥漫性间质改变较前明显好转，充分评估患者病情后，于2021年7月8 日重启奥希替尼 80mg qd治疗，继续评估疗效，右侧肾上腺病灶缩小，左侧肾上腺占位病变变化不大，CT图像如下：

PET-CT：右侧肾上腺肿块较前缩小，约22×25mm vs 19×15mm ，放射性摄取较前减低，SUVmax 8.42 vs 7.35（降低约12%）；左侧肾上腺肿块较前增大，约19×11mm vs 20×22mm ，放射性摄取较前减低，SUVmax 15.63 vs 12.75（降低约20%）；余病灶稳定。

互动问题九：患者双侧肾上腺大小变化不一致，PET-CT提示双侧肾上腺代谢均较前减低，双侧肾上腺对治疗反应不同，如何诊断？ 

李丹丹医师（PCCM学员）：

中年男性，左肺腺癌，术后分期IIIA，辅助化疗1年后复发，纵隔淋巴结活检病理与手术病理一致，吉非替尼治疗16个月后再次复发，纵隔淋巴结再次活检提示腺鳞癌，基因检测除了发现EGFR19外显子缺失，还有T790M突变及TP53突变，给予局部放疗后奥希替尼治疗，15个月后双侧肾上腺增大，PET-CT提示摄取增加，结合病史，首先考虑转移瘤，尤其是合并TP53突变的NSCLC。而且右肾上腺活检病理提示小细胞癌，给予EC方案及奥希替尼序贯后明显缩小，而左侧肾上腺病灶总体稳定中有所增大，即对治疗反应差，对于治疗不同步，是否与两侧病理不同有关，可进一步活检明确原因。

后续治疗，2021-9-26 CT引导下左侧肾上腺穿刺，病理：肺腺癌浸润/转移；免疫组化：CK7（+），CEA（+），Ki67(约10%+），TTF-1（+），NapsinA（+）。

互动问题十：结合患者目前情况，左侧肾上腺腺癌，下一步的诊治策略？

丁德刚主任医师（泌尿外科）点评：

双侧肾上腺病变均是转移，但是病理类型不同，手术实施难度不大，但是手术切除双侧肾上腺后会影响正常肾上腺的内分泌功能。手术只是解决局部的问题，患者目前需要全身的治疗。

张晓菊主任医师（呼吸与危重症科）点评：

这是一个非常曲折的病例，肿瘤细胞很狡猾，次次出乎我们的意料。到目前为止，病人的病理诊断情况是在一个肺腺癌的大背景下，经过了腺鳞癌、小细胞癌的转化。当我们认为两侧肾上腺是同一个病灶，期待很好化疗结果时，两侧肾上腺疗效评估却存在差异。当我们仔细去解读PET-CT结果时，观察到SUV值下降，表明双侧肾上腺可能有一定的疗效，后续进一步左侧肾上腺穿刺结果却是腺癌。现在回顾病例，假如说第一次肾上腺穿刺行双侧穿刺，也许还在我们的意料之外，是不是左侧肾上腺也会伴有小细胞肺癌成分，经历EC化疗之后，双侧肾上腺小细胞癌的成分被抑制，而腺癌的成分再次生长？正如孔主任所说，在整个腺癌的背景下，因为有很多抑癌基因变化，包括TP53、RB1、PIK3CA，就导致肿瘤细胞出现各种变异。总而言之，肿瘤细胞总会跨过我们抗癌药物的阻挡去生存。刚才我们刘明月教授也提到，我们发挥多次穿刺活检的诊断技巧，早期发现变异，然后实现精准诊断。接下来治疗策略，我也同意丁主任的意见在全身治疗的背景下加强局部治疗，确实手术对于他的生存益处不是特别大，那么放疗会不会带给他很好的效果？我们可以听听放疗科大夫的看法。

韩倩主任医师（放疗科）点评：

患者现在是IV期肺癌，但是他目前的转移形式仍然是寡转移，对于寡转移晚期NSCLC仍然可以以根治作为治疗的目标。放疗是可以选择的手段。左侧肾上腺病灶虽然SUV值在下降，但是体积在增大,可以加强局部治疗，患者是可以从局部放疗中获益的。

第五阶段治疗

（2021-09-26——至今）：左侧肾上腺放疗，继续奥希替尼治疗，定期随访，目前患者PS评分 0分。

诊治小结

男，56岁，因「体检发现左肺结节1天」主诉于2017-04-07入院，ECOG 0分

初始诊断：左肺腺癌伴纵隔淋巴结转移 pT1bN2M0 ⅢA期

诊治体会：

1、肿瘤的异质性是肿瘤治疗耐药原因之一，也是肿瘤精准治疗所面临的挑战；

2、精准检测是精准治疗的前提，运用现有检测手段，精准捕捉肿瘤变化；

3、基于肺癌诊疗的复杂性，应该依托MDT治疗模式，提供个体化治疗；

4、多种治疗方式的联合可提高晚期肺癌患者的生存获益。

张晓菊主任医师（呼吸与危重症医学科）总结：

本次疑难病例讨论是一个诊疗过程中充满曲折的肺癌病例，肺癌患者病情反复，次次在意料之外，MDT协作助力其五年抗癌。对于每次诊疗发现的意外，经过系统的、多学科的分析，发现肿瘤细胞的组织病理学、分子生物学的演化规律，每次意外却又在情理之中。肺部恶性肿瘤，尤其是晚期肺癌作为呼吸科的一大病种，看似简单的诊疗，但在临床实践中面临着每一个十字路口的时候，尤其是精准医学时代，就非常考验医生的临床专业知识、基础医学知识储备（肿瘤病理学、分子生物学）以及医学人文精神。如何精准诊断，如何精准分期，如何制定个体化诊疗方案，肿瘤耐药后如何处理？对于肺癌诊治的这些复杂问题，多学科协作（MDT）显现出来了重要性，通过MDT制定科学合理、个体化的诊疗方案，进而给患者带来了患者高质量的长生存，这是我们特别要强调的一点。

作者介绍

安云霞

2017级PCCM学员，副主任医师 硕士研究生导师；河南省医学会呼吸病分会青年委员；河南省健康管理学会呼吸专委会秘书；河南省健康管理学会呼吸专委会委员。

杨佳

2019级PCCM学员，河南省人民医院呼吸与危重症医学科，主治医师。

特别鸣谢：瀚晖制药有限公司

本文完

直播导演：刘迪；排版：Jerry