这是一位50岁的中年男性，既往体健，无吸烟饮酒嗜好，个人史、婚育史及家族史无特殊。

2018年10月外院诊断「系统性红斑狼疮」，规律口服「泼尼松20mg /日，白芍总苷 0.6g 2次/日，羟氯喹200mg 2次/日」等治疗，后激素逐渐减量至5mg/日。

2019年8月患者出现发热、尿中泡沬增多，外院行肾穿刺活检提示「轻度系膜增生性改变」，诊断「狼疮性肾炎」，给予「泼尼松40mg/日」，规律行环磷酰胺冲击治疗6次（累计量3.6g），激素逐渐减量至30mg/日。

第一阶段：反复发热、咳嗽、咳痰1月余，发现两肺多发结节状、片状影，感染性or 非感染性？

2019年11月患者无明显诱因出现发热，伴寒战，最高体温39℃，伴咳嗽、咳黄痰，外院诊断「肺部感染」，给予「头孢哌酮舒巴坦钠、头孢吡肟」等治疗，效不佳，仍间断发热，为求进一步诊治于2019年12月9日入住我院风湿免疫科。近1月余患者精神、夜休尚可，食纳一般，大小便如常，体重减轻5公斤。

入院查体：

体温39.2℃，脉搏96次/分，呼吸20次/分，血压96/63mmHg。双肺呼吸音清，可闻及少许湿性啰音，未闻及干性啰音，未闻及胸膜摩擦音。

入院后检查：

1.感染指标：血常规：WBC 15.45×10⁹/L、N% 93.9%，PCT 13.21ng/ml，CRP 177mg/L，结核、G试验、GM试验阴性，痰涂片检见革兰阳性球菌，痰培养、血培养阴性；

2.免疫指标：ANA滴度 1：320（+），ANCA阴性，体液免疫：补体C3 0.69g/L；

3.其他指标：白蛋白 25.9g/L，Na+ 129.2mmol/L，肿瘤标志物、传染病系列、甲功等均阴性。

4.影像资料：胸部CT（2019/12/9）：右肺上叶可见多发结节影，部分结节内可见空洞形成，左肺上叶及下叶可见多发斑片状及大片状高密度影，部分病灶内可见充气支气管征及空洞形成（图1）。心脏、腹部及血管超声未见明显异常。

思考1 / 感染性 or 非感染性？

分析该病例特点

1、病史：患者既往有「系统性红斑狼疮」病史，长期接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，处于免疫抑制状态，易合并感染；

2、症状及体征：反复发热、咳嗽、咳黄痰1月余，肺部可闻及湿性啰音；

3、辅助检查：白细胞及中性粒细胞、PCT、CRP等感染指标均升高，胸部CT提示双肺多发结节状、斑片状及大片状高密度影，部分病灶内可见空洞及充气支气管征。

综合分析后首先考虑感染性疾病，且不排除特殊病原体感染。患者PCT高达13.21ng/ml，提示感染程度严重。

诊疗经过：

1、停用环磷酰胺，继用泼尼松30mg/日；

2、抗感染：亚胺培南西司他丁1g Q8H +伏立康唑0.2g Q12H

经治疗，患者体温逐渐降至正常，感染指标下降（图2），12月19日复查胸部CT提示肺部病灶较2019年12月9日有所吸收（图1）。12月20日停用伏立康唑，亚胺培南西司他丁降级，12月24日出院。

图1：2019/12/19与2019/12/9胸部CT对比

图2：第一阶段入院后体温及感染指标变化

第二阶段：再次发热，咳嗽、咳痰无缓解，复查影像学进展，病原学检查无阳性结果，经验性抗感染治疗无效，如何求因？

患者出院后仍有间断咳嗽、咳黄粘痰，无发热，为进一步诊治于2020年1月14日再次入住我院风湿免疫科。

入院后检查：

1、感染指标：血常规：WBC 15.2×10⁹/L、N% 96.8%，PCT 1.289ng/ml，CRP 93.10mg/L，血沉 102mm/h，G试验、GM试验阴性，多次痰培养均阴性；

2、其他指标：血红蛋白 115g/L，白蛋白 28g/L，Na+ 135.5mmol/L，K+ 3.4mmol/L，体液免疫未见异常。

3、胸部CT（2020/1/4）：右肺上叶及左肺多发高密度灶，较2019/12/19病灶增大（图3）。

图3：2020/1/14与2019/12/19胸部CT对比

诊疗经过：

1、抗感染方案：莫西沙星400mg QD +头孢哌酮舒巴坦 3g Q12H；2、泼尼松减至15mg/日

于2020年1月16日行支气管镜检查，镜下可见各级支气管粘膜充血潮红，管腔内大量黄白色脓性分泌物（图4）。支气管镜下刷片及培养结果均为阴性。

图4：2020/1/16支气管镜下表现

患者入院后再次出现发热，体温峰值38.5℃，咳嗽、咳痰无缓解，影像学进展，病原学检查无阳性结果，支气管镜检查提示感染可能，但经验性抗感染治疗无效。

思考2 / 如何求因？

参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》初始治疗失败患者诊疗流程，对于初始经验性治疗无效、病情进展的患者，除考虑局部或全身并发症外，还应考虑初始治疗未覆盖的特殊微生物或耐药菌感染，以及非感染性疾病的可能。针对该患者，有「系统性红斑狼疮」病史，应用糖皮质激素及免疫抑制剂后出现发热、咳嗽、咳黄痰等症状，感染指标升高，支气管镜提示双侧支气管化脓性炎性改变，提示感染性疾病可能性大。再次积极进行病原学检测寻找新病原学证据，并应关注宿主、病原体及药物相关因素。

图5：初始治疗失败诊疗流程图

第三阶段：关注患者基础状态：年龄、职业、免疫抑制、基础疾病等，合理应用临床诊疗手段及检测技术，终揭谜题

患者为进一步诊治于2020年1月22日转入我科继续治疗。

入科后检查：

1、感染指标：血常规：WBC 8.4×10⁹/L、N% 88.04%，PCT 1.069ng/ml；

2、其他指标：血红蛋白 95g/L，白蛋白 20.7g/L，K⁺ 2.7mmol/L，T细胞亚群及绝对计数：CD3⁺绝对计数 339cell/ul，CD4⁺绝对计数 128cell/ul，D4⁺绝对计数 128cell/ul，CD8⁺绝对计数 191cell/ul。

总结该病例特点

患者存在免疫受损，经验性抗感染治疗无效，结合影像学表现，不排除真菌、诺卡菌等特殊病原体感染的可能。因此，治疗上升级为「美罗培南1g Q8H、伏立康唑0.2g Q12H静滴联合复方磺胺甲噁唑 1200mg/次 Q6H口服」。继续留痰送检，入科第二天再次完善支气管镜检查（图6），留取肺泡灌洗液送mNGS检测。

图6：2020/1/23支气管镜下表现

肺泡灌洗液细胞分类学检查示中性粒细胞百分比95%（图7）。肺泡灌洗液NGS检出皮疽诺卡菌，序列数2694个（图8）。肺泡灌洗液延时培养同样回报为皮疽诺卡菌（图9）。

图7：肺泡灌洗液细胞分类学结果

图8：肺泡灌洗液NGS结果

图9：肺泡灌洗液培养结果

至此，谜底揭晓，患者最终诊断为诺卡菌肺炎。因此调整抗感染方案为目标治疗：停用伏立康唑，美罗培南降级，继用复方磺胺甲噁唑口服。

经治疗，患者体温正常，呼吸道症状减轻，复查感染指标恢复正常（图10），12月30日复查胸部CT提示肺部病灶较2020/1/14范围缩小（图11）。2月6日好转出院。

出院后继续口服「复方磺胺甲噁唑 1200mg/次 Q6H，泼尼松 25mg/日，硫酸羟氯喹 200mg 2次/日，白芍总苷 0.6g 3次/日」等。4月2日复查胸部CT两肺病灶已明显吸收（图10）。

图10：第三阶段入院后感染指标变化

图11：2020/4/2、2020/1/30及2020/1/14胸部CT对比

诊疗体会

1、发热伴肺部阴影是临床常见问题，病因繁多，需进行细致全面的个体化评估与鉴别分析。结合本例患者的临床特征，我们在参阅既往病史的基础上需仔细询问、评估患者的基础疾病、免疫状态、脏器功能，并注意排除结缔组织病、血液系统疾病及其他非感染因素导致的肺部侵袭；

2、此例患者考虑为感染性疾病，但治疗效果不佳、病情反复，我们应积极寻找影响疗效的因素，耐药病原菌感染、特殊少见病原菌感染以及混合感染是导致常规抗感染治疗失败的重要原因；

3、快速精准的下呼吸道病原学检测技术是指导目标抗感染治疗的关键，作为病原分子诊断的新秀mNGS在病原检测方面具有快速、灵敏、全面等优势。本例患者在传统检测方法尚未获得病原学证据的情况下，采用肺泡灌洗液mNGS检测及时明确了责任病原体，后期传统病原学检测方法也证实了mNGS的发现。患者救治过程中，感染与非感染性疾病的鉴别贯穿始终。全面、细致、动态地评估是准确把握患者病情特征、及时调整治疗方案的前提。

参考文献 

[1].中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版).中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(4): 253-278.

[2].发热伴肺部阴影鉴别诊断共识专家组. 发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识[J].中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(3): 169-176.

作者介绍

杨拴盈

一级主任医师，教授，博士生及博士后导师。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任。国家卫生健康突出贡献中青年专家。教育部新世纪优秀人才。西安交大名医、名师。中华医学会呼吸分会委员兼胸膜疾病学组委员；中国医师协会呼吸分会常委兼肺癌工作委员会委员；国际肺癌研究会会员；陕西省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员；《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论文193篇，SCI 76篇，以第一完成人获省科技进步一等奖1项，二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识18部。

方萍

博士，主任医师，硕士生导师，美国约翰霍普金斯大学医学院访问学者。中华医学会呼吸结核分会呼吸危重症学组委员、中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症康复学组委员、中国老年医学会呼吸病学分会青年委员及危重症学组委员、中国研究型医院学会睡眠医学专委会委员、陕西呼吸结核分会重症学组委员、陕西省医师协会重症医师分会委员、西安市重症医学会常委。

柯蕊

医学博士。2017年获西安交通大学医学博士学位，毕业后于西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科从事医疗、教学及科研工作。主要研究方向为肺部耐药菌感染的防治、肺动脉高压的发病机制。主持及参与国家自然科学基金5项，以第一作者已发表SCI论文3篇（累计影响因子大于10），Medline 1篇，参与发表SCI论文20余篇。

本文完

排版：Jerry