患者是一位67岁的男性。主因「间断咳嗽1月余，加重6天」于2018年11月23日首诊于陕西省某三甲医院。患者主要症状表现为1月来间断咳嗽，伴低热乏力；胸部CT提示左肺占位性病变并左侧胸腔积液。既往有高血压、糖尿病病史10余年，血压、血糖控制良好。患者有长期大量吸烟史，吸烟指数大于400年支。入院查体提示生命体征平稳，左下肺呼吸音减低，余查体未见明显阳性体征。院前胸部CT提示左肺占位性病变，左侧胸腔积液并左肺下叶膨胀不良，双肺多发结节，纵隔淋巴结轻度肿大。

图1：首次入院胸部CT（2018/11/23）

入院后辅助检查：男性肿瘤标志物：CEA：19.72 ng/ml，胸腔积液检查提示为渗出液，其中CEA：181.85 ng/ml，胸腔积液细胞蜡块中找到肿瘤细胞。影像学检查：颈部及锁骨上窝淋巴结：右侧颈部及锁骨上窝淋巴结肿大，皮髓质分界不清，最大者1.4x1.3 cm，左侧颈部及锁骨上窝淋巴结可见，最大者1.1x0.5 cm。全身骨扫描、上腹部和肾上腺CT以及头颅磁共振未见明显异常。

入院后对患者右侧锁骨上窝进行穿刺活检，病理结果：（右侧锁骨上窝淋巴结）送检为纤维结缔组织，其内见转移性低分化腺癌，免疫组化提示肺来源。免疫组化：TTF-1(+), P40(-), P63(-), CK7(-), Syn(-), CgA(-), CD56(-), ki-67 index 80%。肿瘤68基因NGS ：EGFR 19del，突变丰度18.81%。PD-L1表达水平：PD-L1[28-8]：肿瘤细胞＋5%，PD-L1[SP142]：肿瘤细胞＋45%，PD-L1[SP263]：肿瘤细胞＋65%。

至此患者诊断明确：左肺下叶恶性肿瘤（腺癌，cT4N3M1a,IVA期 ,EGFR 19del，PS=0），纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，颈部淋巴结继发恶性肿瘤（双侧），肺继发恶性肿瘤（双肺）胸膜继发恶性肿瘤（左侧），恶性胸腔积液；2型糖尿病；高血压3级（很高危）。

当患者转诊到我院后，我们向家属建议再次取肺部病灶进行活检、基因检测等，但家属商议后拒绝了创伤较大的再次活检。于是我们就根据外院淋巴结活检以及基因检测的结果为患者制定了治疗方案。

其实对于这样一个IV期EGFR突变阳性的肺腺癌患者，一线治疗方案的选择没有太多的纠结，我们依据当时（2018年）CSCO原发性肺癌诊疗指南的I级推荐，给予了患者常规剂量的吉非替尼口服治疗。一线使用吉非替尼治疗的初期，疗效比较明显，在服用吉非替尼2个月后，2019年1月患者病灶明显缩小，胸腔积液也较前减少，疗效评估为PR；2019年4月相较于2019年1月，疗效评估为PR；2019年6月相较于2019年4月，疗效评估为SD；2019年9月相较于2019年6月，疗效评估仍为SD。

图2：胸部CT（2019／1／24，2019/4/9，2019/6/5，2019/9/3）

直到2019年11月25日，患者因发热再次入院，行胸部CT提示左肺下叶软组织密度影较前范围增大，两肺多发结节较前增多，左侧胸腔积液较前增多。此时疗效评估为PD，考虑吉非替尼耐药的可能性大，于是我们向患者建议再次活检，再做基因检测。家属同样拒绝了创伤较大的穿刺活检，于是我们对患者进行了血液基因检测（NGS技术，1021个基因），基因检测结果提示EGFR 19del，突变丰度0.6%，同时出现T790M阳性。基因检测结果告诉我们EGFR 19del突变丰度降低，T790M阳性，考虑吉非替尼耐药，于是我们将治疗方案调整为奥希替尼。

到2020年2月，患者服用奥希替尼2个月后进行疗效评估，胸腔积液较前增多，病情出现局部进展，于是为了控制胸腔积液，我们加用了重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）胸腔局部注射。但是这样的方案对于病灶控制并不十分有效，20年4月患者复查胸部CT提示两肺结节较前增多，增大，胸水控制欠佳，病情出现广泛进展。

图3：胸部CT（2020／2／18，2020/4/10）

对于此时三代TKI耐药的应对策略，我们根据2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南，向家属建议了含铂双药化疗或联合贝伐珠单抗，但患者家属强烈拒绝了化疗。那么接下来的治疗方案又该如何调整呢？

考虑到患者目前T790M阳性，并拒绝了化疗，于是我们考虑奥希替尼联合贝伐珠单抗这样的治疗方案是否可行？在复习文献的过程中我们发现，一线使用奥希替尼联合贝伐珠单抗，可以显著延长患者的中位PFS至19个月，客观缓解率可以达到80% [1] 。这样的研究结果是非常乐观的，也给了我们信心，于是我们决定接下来的治疗方案在奥希替尼的基础上，增加了贝伐珠单抗抗血管生成。

使用奥希替尼联合贝伐珠单抗2个月后，也就是20年6月，患者双肺结节及胸腔积液较前变化不著，疗效评估为SD；20年8月相较于20年6月，疗效评估SD；20年10月相较于20年8月，疗效评估仍为SD。虽然这段时间内患者病情较前相对稳定，但他的胸部CT提示胸腔积液以及原发病灶其实是呈一个缓慢增长的趋势的。我们所选用的奥希替尼联合贝伐珠单抗这样的方案似乎并没有达到我们预期所想要的效果。

图4：胸部CT（2020／6／4，2020/8/28，2020/10/13）

于是，我们停下来对当前的治疗方案进行了反思：奥希替尼联合贝伐珠单抗能否达到1+1>2的疗效？无巧不成书，恰好在这个时候，也就是20年的ESMO年会上，日本学者Asahina展示了他们团队的研究成果。该研究发现，对于既往接受过EGFR-TKI治疗，并获得T790M突变的患者，二线使用奥希替尼联合贝伐珠单抗的方案虽然在可以获得较高的ORR，但是联合组的中位PFS（9.4个月）却明显小于奥希单药组（13.5个月）。同时，在奥希替尼联合贝伐珠单抗这部分患者中，先前接受过抗血管生成药物治疗的患者中位PFS甚至更短 [2] 。回到我们的治疗方案，既然研究已经证实奥希替尼联合贝伐珠单抗作为二线治疗方案的疗效还有待商榷，那么我们接下来的治疗方案又该如何调整呢？

在这个时候，我们同样向家属建议了穿刺活检并基因检测，但家属拒绝了，于是我们用胸水进行了基因检测（NGS技术，1021个基因）。事实证明这次的基因检测是很有价值的，它告诉我们两个重要的信息，一是患者肿瘤突变负荷高（TMB：15.36Muts/MB），二是目前出现了T790M-C797S顺式突变。顺势突变提示目前患者对三代EGFR-TKI耐药；而肿瘤突变负荷高，结合既往患者PD-L1表达水平高，提示患者可能从免疫治疗中获益。那么接下来的问题就是，既然目前患者对三代TKI耐药，那么下一步的治疗策略又该如何选择呢？是否应该在此时启动免疫治疗？于是我们带着这两个问题进行了文献复习。首先，关于治疗方案，有研究表明布加替尼联合西妥昔单抗可以获得较化疗更好的疗效，且不良反应在可接受的范围内 [3] 。其次，关于免疫治疗，checkmate-870研究提示既往接受过EGFR-TKI耐药后，EGFR突变状态对纳武单抗疗效的影响似乎并不大 [4] ，提示既往接受靶向治疗失败的患者可将那武利尤单抗作为后线治疗选择。整理一下当前的思路：目前患者基因检测提示顺式突变，且肿瘤突变负荷高。可选择的治疗方案有4种：方案一：西妥昔单抗联合布加替尼；方案二：免疫治疗或免疫联合化疗；方案三：化疗；方案四：参加临床研究。向患者家属谈及治疗方案的选择，患者家属拒绝了临床研究以及化疗。此外，由于布加替尼尚未在国内上市，因此方案一也暂不考虑。综合考虑药物的毒副作用、可及性以及家属的意愿，我们为患者制定的三线治疗方案为纳武单抗240毫克，2周1次。

使用纳武单抗的同时，我们还为患者进行了胸腔穿刺引流。从胸部CT看到1个月后患者病灶几本稳定，胸水减少，但是患者右肺上叶的转移灶有所增大。21年2月相较20年12月，原发灶、胸水稳定，但右肺上叶的结节仍然在增大；21年3月相较21年2月，依然是转移灶在缓慢增大；直到21年6月，患者的原发灶以及胸水一直都是稳定状态，但右肺上叶的转移灶却在不断增大。这个时候患者同时出现了头晕、头痛的症状，头颅增强CT提示头颅寡转移。那么目前患者原发灶、胸水较前稳定，但转移灶增大，并出现了CNS的进展。接下来的治疗方案又该如何调整呢？

图5-1 胸部CT（2020/11/26）

图5-2 胸部CT（2020/12/17）

图5-3 胸部CT（2021/2/16）

图5-4 胸部CT（2021/6/15）

于是我们再次为患者进行了基因检测（胸腔积液，NGS技术，1021个基因），这次的基因检测发现顺式突变消失，重新出现了T790M突变。这样的基因检测结果抛给我们一个棘手的问题：患者的四线治疗是否要进行奥希替尼的再挑战？这个时候奥希再挑战其实我们有着重重顾虑。首先，因为该患者二线治疗已经使用过奥希替尼并且耐药了，此次再进行奥希替尼再挑战其疗效能否得到保证？其次，在二线奥希替尼治疗后，这8个月的免疫治疗会不会对奥希替尼再挑战的疗效产生影响？再次，目前患者转移灶不断增大，且出现了脑转移，四线治疗只靠奥希替尼单打独斗是否足够？

带着这些问题，我们继续进行文献复习。首先，关于靶向治疗后穿插免疫治疗再行靶向治疗的问题，有研究者们将既往使用过EGFR-TKI治疗的患者分为两组，一组患者在靶向后穿插免疫治疗再行靶向治疗，另外一组患者穿插除免疫治疗之外的其它治疗后再行靶向治疗。研究结果发现靶向耐药之后穿插免疫，靶向治疗再挑战其客观缓解率明显高于未穿插免疫治疗的患者 [5] 。这样的研究结果提示我们靶向－免疫－再靶向的模式可能使靶向治疗增敏。其次，关于奥希替尼疗效的问题，有这样一篇个案报道提示奥希联合安罗能够克服顺式突变带来的奥希耐药 [6] 。因此，考虑到患者目前还存在T790M突变，且出现了CNS进展，我们决定使用奥希替尼联合安罗替尼，同时辅以颅脑γ刀治疗作为该患者的四线治疗方案。

事实证明，四线使用奥希联合安罗并没有让我们失望，患者7月份来复查时，中枢神经系统症状得到了缓解，同时肺部原发灶稳定，转移灶有所缩小，疗效评估为PR。直到患者最近一次的胸部CT（2021／8／9），原发病灶、转移病灶依然稳定，疗效评估为SD。

图6-1 胸部CT（2021/7/16）

图6-2 胸部CT（2021/8/9）

总结一下这位患者的整个治疗过程，患者从18年11月诊断为4期肺腺癌，并且发现了EGFR 19外显子缺失，当时给予了吉非替尼作为一线治疗方案。一线的吉非为患者带来了12个月的PFS。19年11月患者病情进展，基因检测提示T790M突变，于是换为二线奥希替尼。奥希替尼似乎对病灶控制不理想，因此期间联合了贝伐珠单抗。奥希替尼联合贝伐珠单抗仍然没有带来预期的效果，20年19月患者病情再次进展，基因检测提示顺式突变，肿瘤突变负荷高，于是三线启动了那武单抗免疫治疗。那武单抗不负众望，又为患者带来了8个月的PFS。直到今年6月，患者转移灶增大，CNS进展，于是换为四线奥希替尼联合安罗替尼。目前患者从诊断明确算起，已经获得了33个月的生存时间，这33个月虽然曲折，但也算是有惊无险。我们可以继续期待奥希替尼联合安罗替尼的方案是否还能为我们带来更多的惊喜。

图7：治疗过程小结

回顾患者整个治疗过程，我们每次选择治疗方案的时候都力求做到尊重指南，同时尊重患者及家属的意愿。该患者的治疗过程，根据患者家属的要求是全程去化疗的，患者的生活质量还是比较高的。其次，在每次患者病情出现进展的时候，我们都积极动员患者家属进行了基因检测，争取做到精准治疗，个体化治疗。对于三线及三线后的治疗方案，更要结合患者的实际情况，同时参考最新的研究，甚至是个案报道来进行选择。

参考文献 

[1]Yu H A , Schoenfeld A J , Makhnin A , et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR -Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial[J]. JAMA Oncology, 2020, 6(7).

[2]AKAMATSU H, TOI Y, HAYASHI H, et al.Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine Kinase Inhibitor[J]. JAMA Oncology, 2021, 7(3): 386.

[3]Wang Y , Yang N , Zhang Y , et al. Brief Report: Effective treatment of lung adenocarcinoma harboring EGFR-activating mutation/T790M/cis-C797S triple mutations by brigatinib and cetuximab combination therapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(8).

[4]Lu S, et al. CheckMate 870. 2020 AACR.

[5]Effectiveness of EGFR‐TKI rechallenge immediately after PD‐1 blockade failure[J]. Thoracic Cancer.

[6]Zhou R , Song L , Zhang W , et al. Combination of Osimertinib and Anlotinib May Overcome the Resistance Mediated by in cis EGFR T790M-C797S in NSCLC: A Case Report[J]. OncoTargets and Therapy, 2021, Volume 14:2847-2851.

专家介绍

杨拴盈

一级主任医师，教授，博士生及博士后导师。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任。国家卫生健康突出贡献中青年专家。教育部新世纪优秀人才。西安交大名医、名师。中华医学会呼吸分会委员兼胸膜疾病学组委员；中国医师协会呼吸分会常委兼肺癌工作委员会委员；国际肺癌研究会会员；陕西省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员；《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论文186篇，SCI 66篇，以第一完成人获省科技进步一等奖1项，二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识16部。

明宗娟

西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，在职博士，陕西省保健学会过敏性疾病防治专业委员会常委，陕西省肿瘤个体化诊疗专业委员会委员兼秘书，陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，主持陕西省自然基金1项，参与国科金多项，以第一作者发表中英文文章10篇，参与陕西省科技进步奖二等奖1项，参编专著1部。

张梦颖

医学博士，毕业于中南大学湘雅医学院，曾在美国密歇根大学（安娜堡分校）交流学习2年，以第一作者发表SCI论文1篇，中文核心期刊论文1篇。

本文完

排版：Jerry