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引言
我们分享的这个病例涉及了肺栓塞的多种特殊情况：血小板减少，HIT，右心血栓，大咯血，面对这种复杂肺栓塞，诊治方面需要个体化分析、多科学科参与，而重症超声在危重症肺栓塞患者动态监测与治疗疗效评估中发挥了重要作用，需要每位呼吸与危重症医学科专科医师学习掌握。
一次感冒未予重视出现咳嗽、咳痰伴咯血10余天……气管导管间断吸出鲜红色血液，如何处理？
患者是一名42岁的藏族男性，2020年12月29日，其家属代诉患者出现「咳嗽、咳痰伴咯血10余天，呼吸困难4天」，患者进而入住我科MICU。10余天前，该患因受凉后出现咳嗽，咳痰、痰中带血，起初无畏寒、发热，无咯大量鲜血，无呕血、黑便，但未予重视，上述症状逐渐加重。4天多前，症状进一步加重，伴活动后呼吸困难。至当地医院入院时呼吸30次/分，心率130次/分，完善肺动脉血管CTPA考虑「肺栓塞、肺部感染」，血管彩超示「右上肢贵要静脉附壁血栓」，予以「那屈肝素」抗凝、「头孢唑林」抗感染、止血等对症支持治疗。3天前患者呼吸困难恶化，遂予气管插管接有创呼吸机辅助通气。2天前转运途中患者气管导管中引出血性液体，色鲜红，量约200ml，为求进一步诊治转至我院EICU继续治疗并收治我科。起病以来，患者精神、食欲、睡眠较差，二便如常，体重无明显变化。
追查病史发现，该患者于1年多前因胸闷、呼吸困难在外院诊断为「肺动脉血栓栓塞，中高危组」。予以「依诺肝素 6000U」Q12H，抗感染等治疗，呼吸困难状况逐渐好转后，口服抗凝药物（达比加群）治疗不到3个月停药。既往预防接种史不详，否认过敏史及手术外伤史。
患者出生及长期居住在四川省甘孜地区，否认疫区旅居。平日「打坐」时间长，每日约8小时至16小时不等，饮食以糌粑、酥油茶为主，否认药物滥用、吸烟、饮酒等不良嗜好。否认粉尘、毒物接触史、传染病接触史。该男子无婚育史，父母、兄弟姐妹无类似疾病，否认家族血栓史。
入院后检查情况为：
体格检查：
生命体征：T36.9℃，P67次/分，R 15次/分，BP 86/50mmHg。镇静、镇痛状态（RASS -1分），经口气管插管机械通气（模式：A/C(VC)，F 15次/分，Vt450ml，PEEP 8cmH2O，FIO2 50%）。双侧瞳孔直径约1.5mm，等大等圆，对光反射迟钝，未见皮下出血点，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音粗糙，可闻及少量干湿性啰音。心界无扩大，心率67次/分 ，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部体查不能配合，双下肢无水肿。
实验室检查：
1、常规辅助检查（2020-12-27）：
血常规：WBC 9.71*10^9 /l ，N% 82.8% ，HGB 161g/L ，PLT 20*10^9 /l
凝血功能: d-dimer 5.34mg/l ，PT 13.7s ，INR 1.26 ，APTT 27.7s ，ATIII 61.6%
生化：总胆红素 58.2umol/l，直接胆红素 38.1umol/l ，间接胆红素 20.1umol/l ，ALT、AST正常，白蛋白20.8g/l，肌酐72umo/l ，UREA 5.9 mmo/l，CK 362 IU/L LDH 621 IU/L
心肌标志物及BNP：肌钙蛋白T 16.3ng/ml，BNP 256ng/L
小便常规：镜下红细胞 66个/HP
降钙素原（PCT）：3.6ng/ml
2、影像学检查：
急诊胸部CTPA（2020年12月27日）：双肺多发斑片、条索及结节影，双肺下叶为著，考虑感染性病变；双侧胸腔少量积液，双侧肺组织受压不张；右肺上叶、右肺中叶内侧段、右肺下叶及左肺下叶肺动脉多发充盈缺损，以右肺下叶基底段起始处为著，栓塞可能。
图.胸部CTPA（2020年12月27日）
入院诊断
肺栓塞(右肺上叶、右肺中叶内侧段、右肺下叶及左肺下叶动脉、右肺下叶基底段)；大咯血；肺部感染；I型呼吸衰竭；血小板减少；凝血功能异常；低蛋白血症；电解质代谢紊乱；血尿查因；胆红素升高查因。
患者入院后，予以气管导管仍间断吸出鲜红色血液，予以暂停抗凝；暂停翻身及支气管镜检查，减少吸痰次数；加大镇静镇痛；调整呼吸机支持模式：A/C(VC)，F 15次/分，Vt450ml，PEEP 8cmH2O，FIO2 50%；予以哌拉西林他唑巴坦 4.5g q8h 抗感染；思美泰 1.0g qd 改善胆汁淤积；营养支持。
为何接触肝素后出现血小板明显下降病情加重？……诊断明确，针对其病史应对哪些方向进行筛查？
回顾该案例的临床特点：患者为中年男性，少数民族，因职业因素有久坐的生活习惯，以咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难为主要症状；既往肺栓塞病史，予以抗凝后未规律治疗自行停药；此次外院接触肝素后出现血小板明显下降，病情加重转入我院MICU；来时体格检查示患者镇静镇痛状态，气管插管辅助呼吸，双肺呼吸音粗糙，可闻及少量干湿性啰音，血气提示氧合指数差；CTPA提示双肺斑片实变影及多发肺栓塞；辅助检查提示中性粒细胞比升高、血小板明显下降、肝功异常、低白蛋白及血尿、凝血异常。
结合该案例临床特点，下一步该如何考虑？（多选）
- 应筛查「易栓症」
- 应筛查导致高凝的免疫、肿瘤、感染等
- 患者「速发型HIT」的可能性大
- 患者「TTP」的可能性大
- 应评估血栓负荷水水平
- 应评估血栓对机体产生的影响
团队分析认为，患者肺栓塞诊断明确。总结病例特点后，患者有血栓高危因素（久坐）及既往肺栓塞且不规律治疗病史，此次需对易栓症以及导致高凝的免疫、肿瘤、感染等疾病进行筛查。另外，患者在外院接触肝素抗凝24小时即出现血小板下降，有速发型肝素诱导血小板减少症（HIT）可能，以及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）可能，一旦确诊以上两种血栓性血小板减少，需立即进行抗凝治疗或血浆置换，与肺栓塞大咯血患者的常规治疗有所不同。同时，在治疗前也需对患者血栓负荷水平以及血栓对机体产生的影响进行评估。
感染相关检查：
痰液标本（12.27）：13种病毒核酸（-）、 13项病原菌核酸（-），涂片细菌真菌（-）、多次分枝杆菌（-）、xpert（-），痰培养（-），痰分枝杆菌培养与鉴定（六周培养-）
真菌：G试验（-），GM（-）
细菌：PCT 1.48-0.09ng/ml
结核：TB-Ab（-）、TB-IGRA 342.37pg/ml、PPD皮试 硬结直径＞20mm，未见水泡、ESR 78mm/h
非典型病原菌：肺炎支原体IgG+，肺炎衣原体IgG+
输血前全套 （-）
肝炎病毒学检查（-）
免疫相关检查：
免疫球蛋白：IgA 3770mg/l, IgE 262IU/ml，C3 0.717g/l，IgM、 IgG、C4、RF未见异常
ANA（+-）、ACA（-）、ENA抗体谱13项（-）、抗dsDNA（-）
ANCA（-）
自免肝（-）
T细胞亚群：CD3:596cell/ul, CD4:410cell/ul, CD8:149cell/ul
肿瘤相关检查：
肿标：CA15-3:25.9U/ml、CA-125:136U/ml、NSE:21ng/ml、AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、F-PSA均阴性
易栓症筛查：
易栓症（2020-12-28）：蛋白C：54.3%，蛋白S：43.2%，狼疮抗凝物筛查时间(LA1)：85.2S，确诊时间(LA2)：40.4S，LA1/LA2:2.11(强阳性)
复查狼疮抗凝物(2021-1-8)：筛查时间(LA1)：54.1S 确诊时间(LA2)：34.3S，LA1/LA2:1.58
抗心磷脂抗体未见异常
抗Xa：（-）
排查凝血问题：
图.血栓弹力图
血栓弹力图TEG：K: 260s，MA：39mm，G：3191.50d/sc；结论：1、凝血因子活性：未见异常2、纤维蛋白原功能：减弱 3、血小板聚集功能：减弱 4、纤溶功能：未见异常
排查血栓性血小板减少性紫癜TTP ：
无发热、无皮肤黏膜出血
影像学无肝脾大
肌酐未见异常，但有镜下血尿
Coombs：阴性
红细胞形态检查：成熟红细胞大小稍不等，易见大红细胞，偶见小红细胞，未见明显异常形态成熟红细胞。
ADAMTS13活性检测：26.9%（小于10%是诊断TTP的重要指标，轻度至中度缺陷也提示：败血症、DIC和转移性恶性肿瘤等疾病）
排查HIT：
4Ts得分：5分
HIT抗体检测：PF4抗体（-）
其他部位血栓的排查：
心脏超声结果：提示发现右心室血栓，且有一定活动度。
四肢动静脉及腹部超声、泌尿彩超：发现门静脉血栓，四肢血管未见异常。
图：门静脉管腔内可见弱回声充填，内无明显血流信号。四肢动静脉未见血栓。泌尿系统未见明显异常。
腹部CTA：发现肠系膜静脉血栓。
图：门静脉主干及分支，肠系膜上静脉及部分属支可见充盈缺损，栓塞可能。
反复肺栓塞，多器官的血栓提示患者全身血栓负荷重易……易栓症较为可疑，HIT待排，治疗如何定方案？
综合以上结果，我们对患者进行了多学科会诊。血液内科认为：患者血小板显著下降极大增加出血风险，需查因，排查TTP后现根据以上结果不支持，HIT待排；血管外科认为：右心室血栓以抗凝为主，无特殊处理；心外科认为: 右心血栓不考虑取栓；我科综合认为患者有易栓症可疑，HIT待排，且反复肺栓塞，以及多器官的血栓提示患者全身血栓负荷重，且患者咯血减少，可启动抗凝。在药物选择方面，可疑HIT的患者需避免使用肝素类药物，指南推荐首选比伐芦定或阿加曲班，抑或选择Xa因子拮抗剂磺达肝癸钠替代。
住院期间患者氧合指数维持在150，血压波动于140-90/50-90mmHg；每日气管导管可吸出暗红色血液10-30ml；12-30磺达肝癸钠2.5mg QD抗凝；12-31磺达肝癸钠 5mg QD抗凝；继续哌拉西林他唑巴坦4.5 Q8H抗感染；加强营养、对症支持治疗。
经过积极的抗凝、抗感染、呼吸支持等治疗后，入院7天后脱机拔管转入我科普通病房继续抗凝，动态监测提示患者血小板、血色素、D-dimer持续改善。期间我科床旁重症心脏超声每日监测提示右心血栓较前明显减少，1周后复查未见右心室血栓。2+周后复查胸部CT及胸片均提示患者肺部影像较前吸收。
图.患者氧合情况
图.患者辅助检查结果趋势
图.患者治疗前后床旁胸片对比
图.患者治疗前后床旁心脏超声对比
图.患者胸部CT变化
经多科讨论，患者好转出院后予以利伐沙班维持抗凝。患者平素生活在藏区寺庙，电话随访患者目前一般情况可，生命体征平稳，出院后半年拟近期回院复查。
至此，该患者的最后诊断为：
急性肺血栓栓塞 中高危组；大咯血；肺部感染；I型呼吸衰竭；右心血栓及静脉栓塞(门静脉主干及分支、肠系膜上静脉栓塞) ；血小板减少：不排除HIT，其他待排；凝血功能异常；低蛋白血症；电解质代谢紊乱；血尿查因；胆红素升高查因。
面对肺栓塞合并咯血、合并HIT、合并血小板减少、合并右心血栓等特殊情况时，我们该想到哪些关键知识点？
当我们知道患者出现肺栓塞合并多种疾病的特殊情况时，应该回顾哪些关键知识点？以下是我们总结的一些思路：
1、肺栓塞合并咯血的特殊情况——肺栓塞合并咯血的发生率——肺栓塞（三联征）：呼吸困难、胸痛、咯血，仅见20%的患者；肺栓塞咯血发生率：11-30%（18年中国指南），13%（PIOPED研究）；一项509例肺栓塞患者研究显示，肺梗死组咯血率（13.3%）远高于非肺梗死组咯血率（3%）。
2、肺栓塞合并咯血量与咯血来源——急性肺栓塞引起咯血：与肺梗死及充血性肺不张，量小，很少大咯血；慢性肺栓塞引起咯血：与肺动脉-支气管动脉瘘相关，可出现大咯血；肺栓塞合并引起咯血的其他疾病：肺栓塞可以合并引起咯血的其他肺部疾病，例如肺结核、支扩、肺癌、肺血管炎，需结合病史进行排查。
3、肺栓塞合并HIT的特殊情况——时间：HIT最早可在接触肝素后24小时内出现，一般发生在应用肝素后的第5~14天内，也可发生在应用肝素后100天内；疑诊：HIT的诊断需要进行4Ts评分及抗体检测。抗体：抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体检测，前者特异性较低，仅可用于排除诊断；后者特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合4Ts评分可实现诊断。治疗：如果诊断HIT，建议停用UFH或LMWH（证据级别：1A），更换为阿加曲班或比伐卢定。HIT早期不推荐应用华法林行初始治疗。当PLT恢复至150×109/L以上时，可启用小剂量华法林。胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少5天，直至达到目标INR 。HIT不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少4周；HIT伴血栓形成，建议抗凝治疗至少3个月。
4、肺栓塞合并血小板减少的特殊情况——急性PTE抗凝过程中，常会面临PLT减少的情况；其原因包括：（1）原发疾病导致血小板减少（如血液系统疾病）；（2）血栓形成继发的血小板消耗性减少；（3）药物所致的血小板减少（如肝素诱导的血小板减少症， Heparin-induced thrombocytopenia, HIT）。治疗：（1）对于合并血小板减少的PTE患者，建议积极筛查血小板减少的病因；（2）如果有肝素接触史，4Ts评分系统是评估HIT临床可能性的有效工具；（3）4Ts评分对重症患者的特异性较低，需寻找其他血小板减少的原因；（4）对于确诊或高度怀疑HIT患者，不建议输注血小板；（5）在HIT急性期应用华法林可能加重血栓形成，导致四肢坏疽和皮肤坏死，因此不推荐在急性期（血小板计数<150×109/L）应用华法林抗凝治疗。（6）磺达肝癸钠致HIT的风险相对较低，可作为阿加曲班或比伐卢定的替代选择。
5、肺栓塞合并右心血栓的发生、分类与治疗 ——右心血栓的发生：活动性右心血栓在PE患者中发生<4%，但在ICU患者人群中可达18%（2019ESC指南）；活动性右心血栓与高早期死亡率有关，特别是合并右心功能不全的患者（2019ESC指南）；危险性：脱落至肺动脉、影响右心血流动力学、矛盾栓塞；形成机制：DVT脱落、原位血栓形成。右心血栓的分类：A型（游离飘浮型血栓）：与危重PTE相关，不稳定，易进一步阻塞右室流出道和/或肺动脉；B型（附壁型血栓）：多为原位血栓，也可能来源于DVT，与心腔附着，脱落风险较小；C型（心腔部分附着血栓）：发生较少，有潜在脱落风险，需与粘液瘤等鉴别。右心血栓的治疗：右心血栓建议抗凝治疗至少3个月，并定期复查心脏超声，评估血栓变化和疾病风险。体积较大的右心新鲜血栓，建议UFH抗凝治疗，如出现血流动力学不稳定，严密监测下，建议行溶栓治疗。在有技术条件的情况下，建议外科取栓治疗适用于：体积较大的A型血栓；体积较大的C型血栓，并具有潜在堵塞右心房或右心室流出道的风险；骑跨于卵圆孔的右心血栓等。
6、心脏超声疑诊高危肺栓塞的诊治流程：
心脏超声在肺栓塞中的作用：
提示PE诊断：右心室负荷过重的征像，包括右心室扩大、右心室游离壁运动减低，室间隔平直、三尖瓣反流速度增快、三尖瓣收缩期位移降低，右心血栓排除其他心血管疾病。
7、该患者多学科考虑易栓症可疑，而明确是否易栓症诊断对抗凝疗程及药物选择具有重要的意义。
易栓症根据是否具有遗传因素分为遗传性和获得性两类。遗传性易栓症包括抗凝蛋白缺陷（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）、凝血因子缺陷、以及纤溶蛋白缺陷等；而获得性易栓疾病包括抗磷脂综合征、骨髓增殖性疾病、肿瘤性疾病等。当患者发病年龄较轻（<50岁），有明确VTE家族史，复发VTE，非常见VTE部位或方式时，需筛查遗传性易栓症，而抗凝蛋白缺陷是中国人群VTE常见的遗传因素，因此，筛查项目应包括抗凝血酶、抗蛋白C、抗蛋白S，因抗凝药物对抗凝蛋白的影响，建议在停用抗凝药物后检测，一般也不能仅凭一次的检测结果诊断遗传性抗凝蛋白缺陷。而对于无明显诱因的VTE还需排除抗凝脂综合征，须注意的是，狼疮抗凝物（LA）的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行，还需要至少一项抗磷脂抗体间隔12周两次检测阳性。虽然不推荐撒网式筛查肿瘤，但不明诱因的VTE一定要注意结合病史、体格检查及辅助检查排除肿瘤。存在「高风险」遗传性血栓形成倾向(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏，纯合型因子Ⅴ Leiden突变和纯合型凝血酶原基因突变)患者的VTE复发风险增加，大多数临床医生会在对这一患者群体给予无限期抗凝治疗。但在抗凝过程中需注意抗凝药物作用机制和监测，比如抗凝血酶III缺乏可能导致肝素抵抗，但是低分子肝素往往有效，必要时还可考虑补充抗凝血酶III。而抗磷脂综合征除了长期的血栓治疗和预防，若患者患者接受充分抗凝却仍复发血栓形成或出现灾难性抗磷脂综合征等情况时，除了抗凝治疗，还需要考虑加用激素、免疫抑制剂、和/或血浆置换等，建议与风湿免疫科专科医师讨论制定个体化治疗措施。
经验与体会
该病例涉及肺栓塞的多个特殊情况：血小板减少，HIT，右心血栓，大咯血，复杂肺栓塞的诊治需要个体化分析、多科学科参与，其中重症超声在危重症肺栓塞的动态监测与治疗疗效评估中也发挥了重要的作用，对于复杂肺栓塞，病理生理改变影响抗凝药物的选择，初始治疗前对患者更需进行充分的评估，需考虑出血风险对抗凝治疗策略带来的影响，也应了解各种药物的药理特性和用药指征，需每位呼吸与危重症医学科专科医师学习掌握。
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专家介绍
李晓欧
华西医院呼吸与危重症医学科，主治医师，讲师。四川大学华西医院呼吸病学博士；美国哈佛大学联合培养博士。肺移植与心肺康复亚专科主要成员，中国康复医学会青年委员，四川省康复医学会呼吸分会常务委员，四川省康复医学会呼吸分会青委学组组长及重症康复学组副组长，成都康复医学会委员，国际EMT紧急医学救援队队员。至今以第一作者发表SCI 9篇，教学论文1篇，其中发表 Critical Care Medicine杂志论著1篇；参编著作2本，编译著作2本；主持国自然青年项目及四川省卫生厅项目3项；参加国家重大项目、国自然重点项目及面上项目5项。
唐永江
华西医院呼吸与危重症医学科副主任医师，讲师。四川大学华西临床医学院本科毕业，香港中文大学博士，美国康奈尔大学访问学者。中华医学会呼吸病学专委会呼吸危重症学组秘书，四川省医学会呼吸病学专委会介入学组委员兼秘书。留院至今，先后担任住院医师、住院总医师及主治医师。发表SCI数篇，主持国家自然科学基金及省卫计委基金各一项。主要从事肺血管疾病（血管炎）、危重呼吸病学介入方向、以及肺部免疫失衡的临床及科研工作。
余荷
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，副主任医师。从事呼吸危重症亚专业。中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，四川省国际医学交流促进会呼吸与危重症医学专业委员会常务委员，四川省老年医学会重症专委会第二届常务委员，四川省医学会重症医学专业委员会青年委员，四川省医师协会第三届重症医学医师分会委员，四川省国际医学交流促进会重症医学专业委员会青年委员。发表核心期刊论文及SCI论文共近20篇，参编书籍3部。作为研究者参与多项临床及GCP研究，作为负责人承担四川省科技厅项目两项，作为分中心负责人承担国家重点研发项目子课题研究一项。