2025年2月26日，《Science Translational Medicine》在线全文发表了同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授团队研究文章“A gut Eggerthella lenta-derived metabolite impairs neutrophil function to aggravate bacterial lung infection”，杂志编辑专门为文章配发了编辑述评。通过临床患者样本、动物实验和体外实验，揭示肠道Eggerthella lenta可加重支扩气道慢性细菌感染。来自支气管扩张症患者的粪便微生物群转移和细菌直接移植到小鼠体内均加重了肺部病理。E. lenta衍生的代谢物TUDCA通过减少中性粒细胞AMPK磷酸化水平导致的ATP含量下降，从而损害中性粒细胞细菌吞噬功能。二甲双胍治疗改善了模型中的疾病严重程度和预后，提示在这种情况下有潜在的治疗策略。这一成果从肠道菌群这一肺外角度解析支扩患者常伴铜绿假单胞菌慢性感染的可能机制，并提出可能的干预新方法，为支扩患者的预防和治疗提供了新路径。

支气管扩张症（支扩）是全球范围内重要呼吸系统慢性疾病，严重影响患者生活质量，加重社会经济负担，气道内细菌定植难以清除是影响该疾病发生、发展的重要因素之一。徐金富教授团队前期的系列研究显示铜绿假单胞菌（PAE）是我国支扩患者下呼吸道样本中分离率最高的细菌，合并该细菌定植的支扩患者预后显著恶化；支扩患者的肠道微生物群构成与健康人不同，失调的肠道微生物群可加剧肺部PAE感染。然而，支扩的“肠-肺轴”中具体致病微生物和作用机制仍待解析。

文章要点

1、肠道E. lenta定植通过降低小鼠中性粒细胞功能加剧PAE肺部感染

对1个月内无使用抗生素的41名支扩患者和29名健康对照者的粪便样本进行宏基因组分析。支扩患者中参与胆汁酸代谢的Eggerthella lenta丰度增加。与对照组相比，肠道定植E. lenta的小鼠在感染后2天和10天表现出更严重的肺组织病理损伤、更高的细菌负荷、支气管肺泡灌洗液中的细胞计数增加和中性粒细胞积聚增多。并且，其中性粒细胞的吞噬能力和杀菌能力显著降低。预先用热灭活E. lenta处理的小鼠未观察到上述病理改变，表明E. lenta的致病作用需要其活性和代谢功能。

图1：肠道E. lenta定植通过降低小鼠中性粒细胞功能加剧PAE肺部感染

2、E. lenta来源的TUDCA通过降低中性粒细胞中LKB1介导的AMPK磷酸化水平损害中性粒细胞吞噬，从而加重PAE肺部感染

热灭活的E. lenta并未影响肺部铜绿假单胞菌感染的发展，且支扩患者BALF样本中未检测到E. lenta，提示其可能通过代谢产物影响肺部中性粒细胞功能。研究发现牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）在支扩患者的血清和粪便中显著升高，且与E. lenta丰度及疾病严重程度相关。E. lenta培养基上清液中的TUDCA浓度显著高于空白培养基，给予E. lenta灌胃的小鼠血清和粪便中TUDCA含量显著增加。腹腔注射TUDCA后进行气管内PAE感染的小鼠表现出更严重的感染症状和中性粒细胞吞噬能力下降。TUDCA处理导致中性粒细胞AMPK磷酸化水平降低，并伴随ATP浓度减少，同时观察到肌动蛋白聚合受损，而二甲双胍能够恢复这些变化。分子对接和表面等离子体共振分析表明TUDCA直接结合并抑制AMPK磷酸化。进一步实验显示，二甲双胍干预显著降低了TUDCA或E. lenta定植小鼠的肺部感染严重程度，并改善了中性粒细胞的功能。这些结果揭示了TUDCA通过抑制AMPK磷酸化损害中性粒细胞功能，进而加剧肺部感染的机制。

图2. TUDC
A通过降低中性粒细胞中LKB1介导的AMPK磷酸化水平损害中性粒细胞吞噬功能

3、支扩患者同样显示出由AMPK磷酸化水平降低导致的中性粒细胞功能障碍

在支扩患者的BALF和外周血中，观察到中性粒细胞的吞噬功能显著下降以及AMPK磷酸化水平降低，且与疾病的严重程度相关。对来自支扩患者的BALF和外周血中性粒细胞使用二甲双胍后，显著恢复了中性粒细胞的吞噬功能，并增加了细胞内的ATP水平。这为E. lenta-TUDCA-AMPK磷酸化轴在支气管扩张症中的作用提供了临床证据。

图3. 支扩患者中
AMPK磷酸化水平降低导致的中性粒细胞功能障碍

结论

研究团队对来自支扩患者以及健康人粪便及外周血样本进行了多组学联合分析，结合动物肠道或肺部细菌定植模型、细胞实验等研究手段，发现埃格特迟缓菌（Eggerthella lenta）在肠道中富集，牛磺酸熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）在支扩患者的肠道和血清中均富集，且均与疾病严重程度正相关。小鼠在获得来自支扩患者的粪便微生物群移植或E. lenta定植后，均会加重其肺部铜绿假单胞菌感染。E. lenta相关的TUDCA结合中性粒细胞内的AMPK，并干扰LKB1和AMPK的相互作用，从而降低AMPK磷酸化水平，抑制中性粒细胞的功能。该过程可最终导致肺内铜绿假单胞菌难以被有效清除，加重组织损伤（图）。此外，二甲双胍（AMPK磷酸化激动剂）的应用可以缓解E. lenta或TUDCA导致的肺部细菌清除障碍，并且可以恢复支扩患者中性粒细胞杀菌功能。研究将为开发支扩患者的新型治疗手段提供潜在新方法和新路径。

同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授为本论文的唯一通讯作者。同济大学呼吸病研究所博士生王乐乐、沈曦月博士和谢英洲博士为本论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委杰青项目和重点项目、上海市科委和上海市教委重大项目、上海市申康发展中心项目等的资助。

文献链接

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq4409

通讯作者

徐金富

主任医师、教授，复旦大学附属华东医院副院长、同济大学呼吸病研究所所长，享受国务院政府特贴，国家杰青、教育部高层次人才、上海市领军人才。中华医学会呼吸病学分会常委，中华预防医学会过敏疾病分会副主委，国家呼吸医学中心学术委员会委员，国家科技重大专项总体组专家，中国医师协会呼吸医师分会委员，上海市医学会呼吸病学分会候任主任委员，上海市医学会慢病管理分会副主委，中国支扩联盟执行主席。兼任Respiratory Research副主编，Clinical Microbiology and Infection编委，国际呼吸杂志副总编辑，中华结核和呼吸杂志编委，中华医学杂志编委，CMJ-PCCM编委等。获上海市青年科技杰出贡献奖和上海市科技进步一等奖。擅长呼吸系统疾病诊治，主持国家科技重大专项、国家自然科学基金杰青和重点项目等十余项。负责完成40余项国内外多中心临床试验，改进呼吸病学临床实践。研究成果发表于Lancet Respir Med、Lancet Digital Health、Science Translational Medicine、Nature Immunology、AJRCCM、ERJ等权威期刊。

第一作者

王乐乐

同济大学2021级直博生，师从徐金富教授，主要研究方向为支气管扩张症与感染。以第一作者（含共同）在Science Translational Medicine、Clinical Microbiology and Infection、MedComm、Respiratory Research等高水平SCI期刊发表论文5篇。受邀在欧洲呼吸病学年会、亚太呼吸年会、中华医学会呼吸病学年会做口头汇报。曾获得博士生国家奖学金等多项奖学金。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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