非常高兴与大家一起分享《晚期肺癌适应症治疗的“加加减减”》。主要从以下几个方面与大家交流：一、概述；二、临床特征的适应性加法；三、基于分子特征的适应性加减法；四、基于分子特征的适应性加减法。

一、关于晚期肺癌适应性治疗的概述

回顾晚期非小细胞肺癌标准治疗的变迁。从上世纪到现在，我们对非小细胞肺癌的治疗经历了化疗、适应性诊断和免疫分子靶向治疗等方式。治疗方法以及治疗理念经过多年的变迁，我们是否达到了预期目的？其实直到目前为止，晚期非小细胞肺癌治疗领域中仍然面临着诸多挑战，一是五年生存率较低；二是标准治疗的结局仍然存在较大差异；三是疗效与安全性监控困难，事实上进展后的治疗方式仍然匮乏，同时获批的药物大多是单药进行治疗。

回顾晚期NSCLC的标准治疗，有很多加法治疗的临床研究，比如，探索靶向治疗联合化疗模式的FLAURA2、PAPILLON、NEJ009研究，以及探索免疫治疗联合抗血管治疗、化疗模式的IMpower 150、ORIENT-31等研究，这些已发表的III期加法研究，为患者带来的生存结局是否越多越好呢？

我们观察到15项联合治疗研究发表，只有12项联合治疗研究获得NCCN/CSCO 指南推荐，仅有2项联合治疗方案研究获得NCCN优先推荐。因此数据不容乐观。

联合并非“万能钥匙”，需要不断开发新药物，例如TIGIT抗体的研发。在抗体抗癌的研发过程中，我们注意到无论单药，以及联合PD-L1，以及三联的联合，都无法达到预期目的，因此以替瑞利尤单抗抗体的研发效果来看仍然不尽人意。

这些研究中，OS数据没有明显差异，几乎都重叠在一起。当然，其他联合治疗方式也未达到我们共同要求的PFS和OS重点。

联合治疗的加法效果不尽理想，那么“减法”治疗呢？我们希望给患者使用最少的药物，达到最好的效果。那么，减少用药是否会更好？并且给患者造成的经济花费也会减少？

EXCLAIM-2研究将未经治疗的EGFR ex20ins+局晚期/转移性NSCLC患者按1：1随机分配至莫博赛替尼组或化疗组，结果显示，莫博赛替尼组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）相近，该研究未到达预设的研究终点。

再观察它的ORR和DCR也没有明显差异。

因此在EXCLAIM-2的研究中，莫博赛替尼宣布了全球退市。武田在2023年10月份经过FDA讨论后主动撤回了莫博赛替尼。如何实现晚期非小细胞肺癌适应性治疗策略呢？

了解一下关于适应性治疗的定义。适应性治疗是利用生物标志物精准选择患者在标准治疗的基础上实施降阶梯或升阶梯治疗，以达到与其相比更佳的疗效、更好的生活质量和更好的生活成本。

二、基于临床特征的适应性加法

在适应性治疗中，首先关注基于临床特征的适应性治疗：寡转移。

2024年欧洲的两个专家共识中，对寡转移肺癌分为新生、重复和诱导性寡转移三种类型。因此，对于晚期非小细胞肺癌寡转移患者的适应性抗肿瘤治疗主要目的是为了增加标准系统性治疗的疗效。

该指南指出，基于三期临床试验等高级别的循证医学证据，对于5个远处转移肺癌细胞肺炎的患者强烈推荐，需要多学科团队的参与来制定治疗方案。所以我们探讨一下，针对驱动基因阴性寡转移患者的局部治疗探索。

如何治疗寡转移？我们适应性地采用局部加系统的方法，一方面是系统治疗加序贯，另一方面是系统治疗同步序贯的方式。

Gomez团队报道的一项研究中，将既往接受系统治疗后的寡转移患者按照1：1随机接受单独系统治疗以及联合局部巩固治疗，因研究结果两组疗效差异巨大[PFS为11.9个月 vs3.9个月，P=0.022，总生存期（OS）为41.2个月 vs 17.0个月，P=0.017]，研究提前终止。

SINDAS研究则针对EGFR突变型寡转移NSCLC患者，接受一代EGFR-TKI联合或不联合SABR治疗。结果显示研究组的PFS（20.2个月 vs 12.5个月，P＜0.01）和OS（25.5个月 vs 17.4个月，P＜0.01）显著优于对照组。综上可见，针对寡转移的适应性加法治疗，现阶段报道的临床研究的主要理念是增效。

基于临床特征的适应性治疗，脑膜转移也是我们关心的类型，对于进展期的非小细胞肺癌发生脑膜转移的概率非常高。我们进行了非小细胞肺癌脑膜转移免疫治疗的临床研究，对脑膜转移患者的治疗策略也已较为熟知。

国立台湾大学附属医院开展的BLOOM研究评估了osimertinib 160mg 在EGFRm 晚期LMs患者中的疗效和安全性。总体而言，ORR为41%（95% CI，26%至58%），中位DoR为8.3个月（95% CI，5.6至16.5个月）。中位PFS为8.6个月（95% CI，5.4-13.7个月），中位OS为11.0个月（95% CI，8.0-18.0个月）。

高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗、鞘内注射治疗三代EGFR-TKI经治且合并脑膜转移的患者。所有病灶中，总体疗效ORR达到21.1%，DCR仍为94.7%。中位PFS达12.2个月，中位OS为21.0个月。这也是非常好的结果。

但是目前LM患者的适应性加法治疗策略目前远不能满足临床需求，有待探索更多基于生物标志物的精准治疗策略。

三、 基于分子特征的适应性加减法

PAPLILLON是一项全球随机多中心Ⅲ期临床试验，在EGFR Exon 20ins突变的晚期或转移性NSCLC患者中对比了Amivantamab联合化疗与单独化疗之间的疗效和安全性。

我们观察到，联合治疗组 PFS和OS都达到了非常好的疗效，两者存在差异。

FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌的国际多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗的疗效与安全性。

无论是研究者评估还是盲态独立中心评估（BICR）评估，与奥希替尼相比，奥希替尼联合化疗可显著延长患者的中位PFS约9个月。

奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升CNS转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月vs.13.8个月，HR=0.47）；在基线不伴CNS转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月，奥希替尼联合化疗有望成为此类患者的更优选择。

MARIPOSA研究是一项随机、开放标签的三期临床试验（NCT04487080），评估了埃万妥单抗联合Lazertinib与奥希替尼（三代EGFR TKI）在治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。

埃万妥单抗联合Lazertinib治疗组相较于奥希替尼治疗组显著改善了PFS（HR=0.70；95%CI：0.58-0.85；P<0.001）。早期的OS中期分析也显示了埃万妥单抗联合Lazertinib治疗组相较于奥希替尼更有利的趋势（HR=0.80；95%CI：0.61-1.05；P=0.11）。

PD-L1高表达驱动基因阴性患者的减法治疗，KEYNOTE 024：5年OS率翻倍。PD-L1 TPS≥50%。这也是一个比较好、大家比较熟悉的结论。

PD-L1高表达驱动基因阴性患者的减法治疗。再观察KEYNOTE-042的研究，它进一步探索了单药一线在更广的人群中，无论是大于1%、大于20%、大于50%以及1%-49%，都表现出在一线免疫治疗中的单药获益。

PD-L1高表达驱动基因阴性患者的减法治疗。我们观察到，FDA汇总分析：免疫联合化疗一线治疗PD-L1≥50%的OS获益与免疫单药相当，PFS获益更优（纳入12项RCT研究，涉及3189例PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者）。亚组分析：年龄≥75岁患者接受单纯免疫治疗的PFS和OS更优；FDA针对PD-L1表达为1-49%的非小细胞肺癌用药方案获益做了汇总分析，比较了晚期非小细胞肺癌一线免疫单药治疗（N=529）vs.免疫联合化疗（N=639）的生存获益。亚组分析：免疫联合化疗获益均高于免疫单药年龄≥75岁联合治疗获益不显著。

PD-L1高表达驱动基因阳性患者的加法治疗。根据研究数据，对于EGFR-TKI阳性患者，使用靶向治疗时PD-L1数据越高，其中位PFS越短。这也告诉我们，PD-L1表达是EGFR-TKI PFS的独立危险因素之一。这提示对于大于50%的患者，可以采用加法治疗模式。

MRD指导下的drug holiday(CTONG 1602)的晚期非小细胞肺癌的治疗减法。关键词是晚期非小细胞肺癌、靶向治疗+LCT达到CR、ctDNA指导加减治疗。

观察到这项研究，ctDNA指导下的晚期肺癌靶向治疗减法(CTONG1602部分)。49例患者经过靶向治疗，并且经过局部巩固放疗之后，入组有4例MRD阳性；有11例未加入试验；加入试验34例患者，其中19例患者未复发进入药物假期，8例影像学进展，7例ctDNA和CEA阳性患者。因此，结果和结论是：19/34 pts无疾病复发(~50%)；8/34 pts RECISTPD(~25%)；7/34 pts ctDNACEA(~25%)；再靶向治疗高ORR；RECIST & MRD & CEA阴性预测值高；MRD阳性患者均发生了进展。对于靶向治疗和LCT治疗后CR的患者，ctDNA指导下adaptive治疗可行。

再看MRD 阴性患者的减法治疗。EGFR或者ALK阳性，这部分患者经过TKI联合LCT治疗后达到CR，进行MRD检测，MRD是阴性的，可以进入药物假期。如果3个月后检测阳性，可以再继续进行TKI的治疗。若是阳性，则继续TKI治疗。对患者而言是一个减法的治疗模式，对患者带来的获益是十分明显的，但要在医生的监护下进行。

关于药物假期的生物学证据。停药后的重新生长的肿瘤仍然保留未经治疗前肿瘤的细胞成分以及转录组特征。有了这样的特征，它一旦出现了新的生物学证据，重新开启TKI的治疗。

ctDNA阳性的加法策略，以ctDNA检测结果指导EGFRm患者的全程精细化管理模式。

如何根据ctDNA/MRD检测进行加减法治疗？

经过初始治疗之后，如果影像学达到CR，进行MRD检测，如果MRD阴性，进入药物假期；如果阳性，则继续治疗。 

影像学若没有达到CR，我们就进行ctDNA的检测。如果这个检测是阳性，我们就需要进行加法治疗。如果是阴性，则继续原方案治疗。

四、基于疗效特征的适应性加法

基于疗效特征的适应性治疗：寡残留。寡残留定义：在患者接受治疗获得最佳疗效时的残存病灶可以推断为潜在耐药克隆，如果残存病灶数目≤4个，称之为寡残留(Oligoresidual disease，ORD)(借鉴EGFR治疗1相关的概念，驱动基因阴性治疗暂未查找到该定义)。

广东省肺癌研究所一项Ⅱ期前瞻性研究(CTONG1602，NCT03046316)，该研究针对一线接受标准治疗的晚期非小细胞肺癌患者，不论驱动基因是否阳性，在疗效评价定义为寡残留的患者中采用局部干预，通过多学科会诊讨论决定具体干预方式是放疗还是手术治疗，主要研究终点为PFS。本研究尚在进行中。

对于一线免疫治疗未进展且寡残留的患者，是否应提前介入局部治疗？局部治疗介入时机如何确定？这仍然是我们需要关注或者临床讨论的内容。

寡进展(OPD)的适应性加法策略。ATOME研究：EGFRm aNSCLC患者接受一线EGFR-TKI治疗3个月后，确认残存病灶数目≤4个的患者；在EGFR-TKI治疗的基础上加局部干预，主要干预方法为SABR。

总结与展望

以ICI和TKI 为基础的加减策略是目前的主流，加减策略并非在化疗和放疗的基础上进行，而是在免疫和其他治疗的基础上进行。这是我们必须了解的内容。对于未来适应性治疗的方式，我们在临床中进行研究和探索。例如多种机制联合，免疫化疗、抗血管、靶向化疗等，这是一个更好的机制联合。并非所有药物都加在一起，还有多种信号通路联合检查单抗双抗。对晚期非小细胞肺癌适应性治疗，一定要遵循米其林法则。所谓米其林法则有以下几个方面，第一，一定要根据患者的治疗的基线和场景进行治疗。因此我们需要关注患者的肿瘤分期、状况、评分以及经济等多个方面。同时，要努力平衡疗效和安全性。仅追求疗效反而无法达到最终疗效，影响患者的安全性，这是不可取的。我们的治疗策略需要适应肿瘤的整个进化过程，必须制定相应的治疗策略。在所有治疗过程中，治疗决策必须有分子标志物。

专家介绍

张秀伟

主任医师、教授、硕士研究生导师；南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任；南京市医学会呼吸病学分会第十四届委员会 副主任委员；江苏省医学会呼吸病学分会常委；江苏省医师协会呼吸医师分会常委；江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委；中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员；中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员；海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专业委员会委员；江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会委员；江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员；江苏省基层呼吸病防治联盟副组长；南京市中青年行业技术学科带头人；医疗事故技术鉴定暨医疗损害鉴定专家库成员；《中华结核和呼吸杂志》《国际呼吸杂志》通讯编委，《慢性病学杂志》编委。

蔡伟

南京医科大学附属江宁医院呼吸危重症医学科  副主任医师；中国睡眠研究会第四届睡眠呼吸障碍专业委员会委员；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员；中国卒中学会睡眠医学分会委员；全国老年睡眠与健康学术委员会委员；江苏省医师协会呼吸医师分会基层医院呼吸疾病防治学组委员；江苏省医学会呼吸分会睡眠学组成员；中国肺癌防治联盟青年委员会委员；江宁医院肺癌MDT中心秘书；江苏省医学新技术引进奖二等奖；南京市卫生局医学新技术引进奖一等奖；南京市科学技术进步奖三等奖。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢张秀伟教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry