靶向IL-5或IL-5R的单克隆抗体可用于治疗哮喘等炎症性疾病，然而抗IL-5/IL-5R单抗在大样本人群中的安全性数据并不完整[1]。近来，多项研究通过数据库等方式，在真实世界中分析抗IL-5/IL-5R单抗的安全性和依从性。

抗IL-5/5R单抗的不良事件

Zou等根据美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS），采用四种算法检测2016年至2022年间抗IL-5/IL-5R单抗的不良事件报告，从FAERS系统中收集到22174份抗IL-5/IL-5R单抗的不良事件，包括美泊利珠单抗（15430）、本瑞利珠单抗（6343）和瑞利珠单抗（401）。由于瑞利珠单抗的信息较少，Zou等后续仅对美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗进行分析[1]。

本瑞利珠单抗直接靶向EOS表面的IL-5Rα，是一种受体靶向的生物制剂，其与IL-5R结合后，抑制细胞因子白介素5和IL-5R的结合，从而抑制EOS的增殖、迁移、募集和活化[2]，同时本瑞利珠单抗与IL-5R结合后可募集自然杀伤（NK）细胞，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）促进EOS的凋亡，降低EOS水平[3]。

美泊利珠单抗靶向细胞因子IL-5，是一种细胞因子靶向的生物制剂，美泊利珠单抗与IL-5结合后，抑制EOS的活化、增殖、募集和浸润等过程，降低EOS水平，其过程受到IL-5以外的多种细胞因子影响[4-5]。

Zou等分析发现，美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗诱导的不良事件分别发生在31和30个器官系统中。其中，发生感染和侵染的报告比值比（ROR，用于评估药物与不良事件之间关联的一个指标，若ROR>1提示该药物与不良事件之间有关联）[1]：

•美泊利珠单抗为2.29（95%CI 2.22–2.35）；

•本瑞利珠单抗为1.69（95%CI 1.60–1.80）。

进一步分析美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗在相同不良事件的发生率，美泊利珠单抗在以下不良事件的ROR分别为[1]：

•哮喘危象108.04（95%CI 96.09–121.47）；

•喘息19.66（95%CI 18.43–20.97）；

•阻塞性气道疾病11.69（95%CI 9.88–13.84）；

•湿性咳嗽，指伴有痰液的咳嗽类型9.25（95%CI 8.38–10.21）；

本瑞利珠单抗在相同不良事件的ROR分别为[1]：

•哮喘危象26.83（95%CI 18.91–38.06）；

•喘息14.64（95%CI 12.87–16.66）；

•阻塞性气道疾病3.65（95%CI 2.16–6.17）；

•湿性咳嗽，4.09 （95%CI 3.15–5.30）。

图1. FAERS数据库中美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗的相同不良事件的报告比值比（ROR）

注：*mROR（校正后ROR）：ROR/5。b哮喘相关不良反应

图片来源：Zou SP, et al. Expert Opin Drug Saf. 2024;23(3):353-362.

除了按照器官系统水平和相同不良事件的分析，Zou等还将不良事件根据年龄分层（≤20岁，20-65岁，≥65岁），发现严重不良事件的比例随年龄的增长而增加。比较严重不良事件的比例，发现在每个年龄组中美泊利珠单抗严重不良事件的比例均高于本瑞利珠单抗。具体来说，在≤20岁，20-65岁，≥65岁年龄组中两种单克隆抗体的不良事件比例分别为[1]：

•美泊利珠单抗43.0%，65.7%和76.4%；

•本瑞利珠单抗35.7%，49.2%和50.0%。

图2. 各年龄组抗IL-5单抗不良事件的比例

图片来源：Zou SP, et al. Expert Opin Drug Saf. 2024;23(3):353-362.

抗IL-5/IL-5R长期使用的安全性

在Zou等研究中，值得注意的是观察到美泊利珠单抗治疗后哮喘危象的不良事件发生率远高于本瑞利珠单抗。研究对哮喘危象的定义不一，通常是指哮喘恶化，出现危及生命的急性发作，在临床研究中可将严重不良事件（SAE）中的哮喘、哮喘恶化等严重不良事件可与哮喘危象匹配[1,6]。

无独有偶，其他研究也报道了美泊利珠单抗类似的哮喘危象发生率较高现象。

2023年底在《Frontiers in Pharmacology》杂志（IF=4.4, Q1）发表的一篇文章，从FAERS数据库中分析美泊利珠单抗的不良事件，发现哮喘危象是美泊利珠单抗治疗期间观察到的第二大常见负面结果，仅次于鼻咽炎，尤其是在患有重度嗜酸性粒细胞哮喘的个体中。哮喘危象影响着约10%接受美泊利珠单抗治疗的患者[6]。

此外，COLUMBA研究是美泊利珠单抗的一项安全性延长研究，纳入重度嗜酸性粒细胞哮喘患者347例，总结和分析美泊利珠单抗治疗长达4.5年的安全性和有效性结果。结果显示，美泊利珠单抗治疗期间，患者出现哮喘症状恶化SAE（哮喘危象）的发生率为9%~10%[7]。

美泊利珠单抗治疗后出现哮喘症状和肺功能反常恶化，据推测，这是由于局部自身免疫反应，抗IL-5单抗与IL-5因子形成免疫复合物，进而导致进一步的过度气道炎症[8]。

MEITEMI研究是本瑞利珠单抗的一项安全性延长研究，纳入重度嗜酸性粒细胞哮喘患者446例，总结和分析本瑞利珠单抗治疗长达5年的安全性和有效性结果。结果显示，拓展研究期间（本瑞利珠单抗治疗第2-5年），出现哮喘SAE（哮喘危象）的发生率为1%~2.7%[9]。

抗IL-5/IL-5R在真实世界的依从性

生物制剂的不良事件可能影响其在真实世界的依从性。

一项加拿大回顾性队列研究，从IQVIA私人药物计划数据集中筛选，纳入2016年-2019年间所有提出过1次以上美泊利珠单抗索赔成人患者1441例，中位随访时间9个月。该研究结果显示，美泊利珠单抗治疗12个月时停药率为40.3%（95% CI 37.3-43.1%），24月时停药率增加至57.6%（95% CI 54.0–60.9%）[10]。

研究指出，停药的临床原因可能包括不良事件、治疗失败、应答不佳和患者偏好等[10]。

图3. 加拿大患者接受美泊利珠单抗治疗的停药时间

图片来源：Lee JK, et al. ERJ Open Res. 2021;7(1):00778-2020. 

同时，在另一项加拿大回顾性研究中，从患者支持计划的管理数据中，纳入2018年-2019年接受至少1次本瑞利珠单抗治疗的成人患者2186例，中位随访时间7.6个月。研究结果显示，本瑞利珠单抗治疗6个月时，8%的患者停止治疗（95% CI 7.2-9.7%），12个月时停药率15%（累积，13.2–17.4%）[11]。

图4. 加拿大患者接受本瑞利珠单抗治疗的停药时间

图片来源：Noorduyn SG, et al. ERJ Open Res. 2021;7(4):00465-2021.

研究指出停药可能与不良事件、应答不佳、患者偏好等因素相关[10]，生物制剂的疗效和给药频次可能影响患者偏好和依从性。在我国，本瑞利珠单抗和美泊利珠单抗均可用于重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的附加治疗，二者降低年急性发作率的疗效和用法用量不同。

本瑞利珠单抗：

-一项III期研究显示，在基线血EOS≥300/μL 的患者中，本瑞利珠单抗治疗48周，较安慰剂显著降低重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者年急性发作率（AAER）74%( RR：0.26，95%CI [0.19, 0.36]，P <0.0001）[12]。

-给药方式为：30mg皮下注射，前三剂为每4周给药一次，之后为每8周给药一次，第一年需皮下注射8剂，维持期年注射次数6次[13]。

美泊利珠单抗：

-一项III期研究显示，美泊利珠单抗治疗52周，较安慰剂显著降低SEA患者年急性发作率65%( RR：0.35，95%CI [0.24, 0.50]，P<0.001)[14]。

-给药方式为：每次100mg皮下注射，每4周给药一次，年注射次数13次[15]。

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较

小结

抗IL-5/IL-5R单抗在真实世界的安全性受到广泛讨论，多项研究显示，美泊利珠单抗出现哮喘危象的发生率较高，尤其在重度嗜酸性粒细胞哮喘患者中。长期研究显示，抗IL-5/IL-5R单抗的哮喘严重不良事件（哮喘危象）发生率不同。真实世界研究显示，抗IL-5/IL-5R单抗治疗的停药率也存在差异，提示生物制剂良好的安全性和便捷的给药，可能助力患者达到长期哮喘控制。

注：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的

审批号：CN-153881 截止至2026-02-20

研究简介与参考文献 

研究简介3：一项为期12周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验，于2008年4月-2011年4月期间纳入18-65岁的嗜酸性粒细胞型哮喘患者27例。受试者在第0天，随机接受本瑞利珠单抗或安慰剂1 mg/kg静脉注射治疗（队列1，n=13）， 或在第0、28、56天，按1:1:1随机分配到本瑞利珠单抗 100 或 200 mg或安慰剂皮下注射3次治疗（队列2，n=14）。队列2在队列1之后进行招募，每位患者在最后一次用药后，至少随访84天。主要终点是安全性和本瑞利珠单抗给药后28天患者的气道黏膜/黏膜下活检中嗜酸性粒细胞计数的影响；Sign事后分析比较筛选期至最后一次给药后的28天时患者的气道黏膜EOS绝对计数的中位百分比变化，Wilcoxon二次事后分析比较安慰剂组（队列1+队列2）和本瑞利珠单抗（队列1+队列2）从筛选期至最后一次给药后的28天时患者的气道粘膜/粘膜下、痰液和外周血EOS绝对计数的中位百分比变化。

研究简介5：一项双中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在皇家布朗普顿医院和伦敦胸科医院进行，纳入24例18-55岁的轻度哮喘患者（所有患者满足：肺功能pre-BD FEV1预计值≥70%，皮肤点刺试验为阳性的特应性过敏患者，短效β2受体激动剂控制良好，近8周未使用糖皮质激素或其他抗炎药物），接受静脉注射750mg美泊利珠单抗或安慰剂治疗20周。旨在评估美泊利珠单抗治疗降低气道组织中嗜酸性粒细胞水平的疗效。

研究简介7：COLUMBA是一项多中心、开放标签、长期安全性研究，在之前才加过DREAM研究的患者进行（DREAM研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入≥12岁的SEA患者，随机分配接受75、250 或 750 mg 的美泊利单抗静脉注射或安慰剂，每 4 周一次，持续 52 周）。患者完成DREAM研究后12-28个月邀请加入COLUMBA研究，最终纳入重度嗜酸性粒细胞哮喘患者347例，每4周接受100 mg美泊利珠单抗皮下注射，平均治疗时间为3.5年（最长4.5年)。安全性终点是所有AE、SAE和特别关注的不良事件发生率。有效性终点包括年急性发作率、ACQ-5相对基线的变化以及血嗜酸性粒细胞计数，此外评估了免疫原性，旨在评估美泊利珠单抗长期疗效与安全性，

研究简介9：MEITEMI研究是一项III期、开放标签、安全性延长研究，纳入成年、EOS≥300/μL的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者446例（完成研究患者人数为384），综合分析前期研究（SIROCCO、CALIMA、ZONDA）以及BORA双盲扩展研究中2年的随访结果，总结和分析凡舒卓®️本瑞利珠单抗治疗下长达5年的安全性和有效性结果。在综合分析期间接受本瑞利单抗Q8W治疗的患者哮喘发作（基线bEOSs 300个细胞/mL -HDICSs*）。*根据全球哮喘倡议（GINA）的建议，HDICSs被定义为>每天服用500mg丙酸氟替卡松当量。年急性发作率定义为治疗组内365.25次的总急性发作次数/治疗随访总时间和时间间隔（天）。在扩展研究中，先前研究中的安慰剂组（n=91）包括PBO/Q4W组49例患者和PBO/Q8W组42

例患者。

研究简介10：一项加拿大回顾性研究，自 IQVIA 私人药物计划 （PDP） 数据集的数据，该数据集包含加拿大1200万活跃索赔者中捕获的患者层面数据，占整个私人市场的80%。纳入2016年3月1日至2019年12月20日期间提出过至少1次美泊利珠单抗索赔的≥18岁患者1441例，通过Kaplan-Meier 方法计算停药时间。并使用方差分析来调查在使用美泊利珠单抗之前、期间和之后提出索赔的人的平均比例的差异。主要结局是停止治疗的时间，以美泊利珠单抗的最终索赔日期和首次索赔日期之间的差值来衡量。最终索赔日期被定义为最新的时间索赔，在保持药物计划状态的同时，90 天内没有进一步索赔美泊利珠单抗。如果患者没有足够的数据来确定未来的索赔（即在最终索赔后没有 90 天的随访或药物计划活动），则患者将被审查。

研究简介11：一项加拿大回顾性研究，使用来自患者支持计划（PSP）管理数据，纳入2018年-2019年在加拿大136家诊所中接受至少一次本瑞利珠单抗治疗的成年患者2186例。通过Kaplan-Meier 分析本瑞利珠单抗开始至停止治疗的时间，并按照总体人群和既往生物制剂治疗史进行分层。主要终点是停止治疗的时间，以首次给药日期与最后一次注射日期之间的差值来衡量，若未安排进一步预约，停药定义为最后一次注射的日期。有预约的患者在随访结束时删除。

研究简介12：MIRACLE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国、韩国和菲律宾的79个中心进行。研究纳入695例12-75岁、接受中等/高剂量ICS+LABA治疗的重度哮喘患者，按随机1：1分配至本瑞利珠单抗组（30mg Q8W，前三剂Q4W）或安慰剂组（Q8W，前三剂Q4W）治疗48周。研究主要终点：血EOS ≥300/μL的重度哮喘患者年哮喘急性发作率；关键次要终点：肺功能和TASS；安全性终点：不良事件、严重不良事件和和实验室变量。

研究简介14：一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的III期研究，于2018年8月-2022年9月在中国45家中心纳入≥12岁的SEA患者300例，患者入组前接受ICS（≥500μg/丙酸氟替卡松或等效药物）联合至少1种控制药物治疗12月、出现≥2次急性发作。在1-4周导入期后，在常规哮喘维持药物的基础上，1:1随机接受美泊利珠单抗100mg（n=149） 或安慰剂（n=151）每4周一次治疗52周。主要终点为：52周时临床显著的急性发作率CSE（定义为需要系统性糖皮质激素治疗≥3天的急性发作，或需要急诊/住院的急性发作），关键次要研究终点为：首次CSE的的 Kaplan-Meier 估计值、需要住院/急诊就诊的 CSE 频率、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 的平均变化，以及第 52 周支气管扩张前pre-BD FEV1。

参考文献：

1. Zou SP, et al. Expert Opin Drug Saf. 2024;23(3):353-362. 

2. Hussain M, Liu G. Cells. 2024;13(5):384.

3. Laviolette M,et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1086-1096.e5.

4. Flood-Page PT, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167(2):199–204.

5. Bel EH, et al. N Engl J Med. 2014;37:1189-1197

6. Zou F, et al. Front Pharmacol. 2023;14:1320458. 

7. Khatri S, et al. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1742-1751.e7. 

8. Nixon R, et al. BMJ Case Rep. 2020;13(2):e233161. 

9. Korn S, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(12):4381-4392.e4. 

10. Lee JK, et al. ERJ Open Res. 2021;7(1):00778-2020. 

11. Noorduyn SG, et al. ERJ Open Res. 2021;7(4):00465-2021. 

12. Lai K, et al. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

13. 本瑞利珠单抗注射液说明书.2024

14. Chen R, et al. ERJ Open Res 2024; in press

15. 美泊利珠单抗注射液说明书.2024

本文完

责编：Jerry