摘要

2024年，非小细胞肺癌靶向治疗在驱动基因精准治疗领域取得了显著进展，尤其针对表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、人类表皮生长因子受体2、C-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶和间质-上皮转化因子等基因的研究。研究表明，多种新型靶向药物和联合治疗策略显著改善了患者的无进展生存期、总生存期和生活质量。此外，最小残留疾病检测技术的应用、抗体药物偶联物和其他新型疗法的探索，为进一步优化治疗效果提供了重要思路。然而，耐药机制的复杂性和治疗异质性仍然是未来需要解决的关键问题。本文系统总结了2024年美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会和世界肺癌大会公布的研究成果，为非小细胞肺癌靶向治疗的发展提供指导。

【关键词】癌,非小细胞肺；靶向治疗；驱动基因；最小残留疾病；抗体药物偶联物

随着非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分子生物学研究的深入，2024年肺癌靶向治疗领域取得了显著进展，尤其在驱动基因突变的精准治疗方面表现出重要突破。基于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、C-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）和间质-上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）等关键基因的突变类型，靶向治疗已成为不同分子亚型NSCLC患者的标准治疗方案之一。本文结合2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology,ESMO）、世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer,WCLC）、欧洲肺癌大会和美国癌症研究协会发布的研究成果，系统总结了各类驱动基因突变型NSCLC的靶向治疗策略进展。

一、EGFR突变阳性NSCLC治疗进展

作为NSCLC中发现最早的治疗靶点，针对EGFR突变阳性患者的靶向治疗有较多研究，以下将从辅助治疗、局部晚期治疗和转移性晚期治疗方面进行阐述。

（一）EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗

在2024年ASCO会议上公布了ICTAN研究结果［1］，该多中心、随机Ⅲ期临床试验评估了埃克替尼作为术后辅助治疗在EGFR突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入251例患者，术后接受至少2个周期铂类辅助化疗后，随机分为12个月埃克替尼组（84例）、6个月埃克替尼组（84例）和观察组（83例）。主要终点为无病生存期（disease-free survival，DFS），次要终点为总生存期（overall survival，OS）和安全性。数据显示，12个月埃克替尼组DFS为61.8个月，6个月埃克替尼组DFS为63.2个月，观察组DFS为23.7个月，5年无病生存率分别为51.3%、50.1%和24.8%，5年总生存率分别为74.5%、74.0%和65.1%。与观察组相比，埃克替尼辅助治疗12个月或6个月DFS和OS均显著延长，但12个月与6个月相比未显示额外DFS或OS获益。ICTAN研究首次证明术后辅助治疗应用一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以给患者带来生存获益。然而，对于术后辅助治疗的最佳时长仍存在争议，尤其是针对不同的EGFR突变亚型以及伴随不同共突变的患者，术后靶向治疗6个月是否足够，仍需进一步研究以得到明确的答案。

ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼用于ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者术后辅助治疗的疗效和安全性。此前的研究结果显示，奥希替尼显著延长了患者的DFS和OS，并降低了疾病复发风险［2］。在2024年ASCO会议上，研究者进一步探讨了最小残留疾病（minimal residual disease，MRD）检测在预测肿瘤复发中的作用［3］。MRD检测通过血浆循环肿瘤DNA技术，监测患者体内残留的微小肿瘤负荷。研究结果显示：（1）奥希替尼组（n=112）中5例患者在基线时检测出MRD阳性，其中4例在接受奥希替尼辅助治疗后转为MRD阴性。相比之下，安慰剂组（n=108）有13例基线MRD阳性患者，但无一例转为阴性。（2）在辅助治疗过程中，MRD检测的敏感度为65%，特异度为95%，并可在DFS事件发生前中位提前4.7个月检测出MRD阳性。（3）中位随访44.2个月时，奥希替尼组和安慰剂组无MRD/DFS事件发生率分别为86%和36%（HR=0.23）。在奥希替尼组中，28例患者出现MRD阳性或出现复发，其中19例（68%）发生在辅助治疗结束后，且大部分（58%）在治疗结束后12个月内发生。这提示部分患者可能需要超过3年的奥希替尼辅助治疗。在ADAURA研究中，奥希替尼辅助治疗可清除MRD，降低复发风险。而MRD阳性状态先于DFS事件发生，提示MRD检测可作为早期干预的依据，但需要开展依据MRD进行治疗的随机对照研究进一步证实。

此外，FAME研究［4］和ATHEM研究［5］分别探索了术后伏美替尼辅助治疗在完全切除的ⅠA～ⅠB期和ⅠB～ⅡA期EGFR突变阳性患者中的治疗价值。FAME研究是一项前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期研究，纳入了完全切除的ⅠA期合并复发高危因素和ⅠB期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）、EGFR罕见突变（G719X、S768I、L861Q、原发T790M）NSCLC患者，共43例，接受伏美替尼80 mg（1次/d），持续3年,主要终点是3年DFS。该研究首次探索了ⅠA期和EGFR罕见突变患者接受术后辅助靶向治疗的获益情况，但研究数据尚不成熟。ATHEM研究是一项单臂、开放标签、前瞻性研究，截至2024年3月1日，已入组52例完全切除但存在高危病理因素的ⅠB～ⅡA期EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC患者，均接受伏美替尼80 mg（1次/d）作为辅助治疗，持续3年，主要终点为2年无病生存率，次要终点包括OS和安全性，目前该研究仍在进行中。

（二）局部晚期EGFR突变阳性NSCLC治疗

在2024年ASCO会议上，LAURA研究的最新成果引起了广泛关注。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼作为根治性放化疗后巩固治疗在Ⅲ期不可切除、EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效和安全性［6］。LAURA研究共纳入216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的Ⅲ期不可切除、EGFR突变阳性NSCLC患者。患者以2∶1的比例随机分配至奥希替尼组（80 mg，1次/d）或安慰剂组，持续治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或达到停药标准。奥希替尼组的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为39.1个月，显著优于安慰剂组（5.6个月），疾病进展或死亡风险降低了84%（HR=0.16，P＜0.001）。在安全性方面，奥希替尼组有35%的患者出现各种原因导致的3级及以上不良事件，安慰剂组为12%。常见不良事件包括腹泻和皮疹，未观察到新的不良事件，但LAURA研究的OS数据尚未成熟。

同样，在2024年WCLC上公布了POLESTAR研究的中期结果［7］。该研究是一项多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估阿美替尼在不可切除的EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者接受放化疗后的维持治疗效果。POLESTAR研究纳入了接受同步或序贯放化疗且未出现疾病进展的EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）不可切除Ⅲ期NSCLC患者。患者以2∶1的比例随机分配，接受阿美替尼（110 mg，1次/d）或安慰剂治疗，直至疾病进展。截至2024年2月5日，共有147例患者被随机分配至阿美替尼组（n=92）和安慰剂组（n=50）。阿美替尼组的中位随访时间为16.36个月，安慰剂组为13.93个月。阿美替尼组的PFS显著优于安慰剂组（HR=0.200，95%CI：0.114～0.352）。在安全性方面，阿美替尼组的放射性肺炎发生率略高于安慰剂组（45%比30%），但总体安全性良好。POLESTAR研究的中期结果表明，阿美替尼作为维持治疗，可显著延长不可切除的EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者在放化疗后的PFS。

上述研究奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变阳性的局部晚期患者中的地位，但EGFR-TKI巩固治疗的最佳时长尚需进一步探索。此外巩固治疗阶段，如FLAURA2研究设计，对于EGFR 21外显子L858R突变或者合并突变较多的患者，是否需要化疗的加入仍需进一步设计临床研究。

（三）转移性EGFR突变阳性NSCLC治疗

在2024年欧洲肺癌大会上公布的FLAURA2研究最新结果显示［8］，奥希替尼联合化疗（培美曲塞和铂类药物）作为一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，在疗效上表现出显著优势。联合治疗组的PFS为25.5个月，显著优于奥希替尼单药组（16.7个月），疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62，P＜0.001）。此外，在OS方面，联合治疗组的中位OS尚未达到，而单药组的中位OS为33.2个月，死亡风险减少了31%（HR=0.69）。在亚组分析中，联合治疗对EGFR L858R突变患者和基线存在中枢神经系统转移的患者显示出更显著的疗效。对于L858R突变患者，联合治疗的中位PFS为24.7个月，相较于单药组（13.9个月）具有明显延长效果（HR=0.63）。合并中枢神经系统转移的患者中，联合治疗的中位PFS达到24.9个月，显著高于单药组（13.8个月，HR=0.47），展现出对中枢神经系统转移患者的特殊优势。在安全性方面，联合治疗组的不良事件主要与化疗相关，常见不良事件包括皮疹、输液相关反应、甲沟炎、疲劳等。

2024年ASCO和WCLC上分别报道了MARIPOSA研究最新结果［9-10］。该国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验评估了埃万妥单抗联合拉泽替尼与奥希替尼在未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。共纳入1 074例患者，随机分为埃万妥单抗联合拉泽替尼组（429例）、奥希替尼组（429例）和拉泽替尼组（216例）。埃万妥单抗联合拉泽替尼组客观缓解率（objective response rate，ORR）为80%，奥希替尼组为74%。埃万妥单抗联合拉泽替尼组反应持续时间（duration of response，DoR）为25.8个月，PFS为23.7个月；奥希替尼组DoR为16.8个月，PFS为6.6个月。截至2024年5月13日，44%（埃万妥单抗联合拉泽替尼组）和34%（奥希替尼组）患者仍在治疗。中位OS在埃万妥单抗联合拉泽替尼组尚未达到，奥希替尼组为37.3个月（HR=0.77,P=0.019）。埃万妥单抗联合拉泽替尼组不良事件发生率为100%，≥3级不良事件发生率为75%，奥希替尼组分别为99%和43%。常见不良事件包括皮疹、输液反应和甲沟炎。埃万妥单抗联合拉泽替尼组死亡相关不良事件发生率为8%，奥希替尼组为3%。MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼在PFS和DoR方面优于奥希替尼，为EGFR突变阳性晚期NSCLC提供了新的治疗选择，但需进一步随访评估OS。此外，PALOMA-3研究评估了埃万妥单抗皮下给药与静脉注射联合拉泽替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性［11］。研究结果初步显示埃万妥单抗皮下给药联合拉泽替尼在药代动力学、疗效和安全性方面与静脉注射相当，且在OS和输注相关反应方面表现出优势。皮下给药方式为患者提供了更便捷的治疗选择，可能改善患者的依从性和生活质量。

在2024年WCLC上公布了FURTHER研究的初步结果［12］。该研究是一项全球Ⅰb期概念验证随机研究，旨在评估伏美替尼单药一线治疗携带EGFR-P环αC螺旋压缩 (P-loop αC-helix compression，PACC）突变的NSCLC患者的疗效和安全性。FURTHER研究包含多个队列，其中队列4专注于EGFR-PACC突变的NSCLC患者。共入组60例患者，随机分为2组，分别接受伏美替尼160 mg或240 mg（1次/d）治疗。在240 mg （1次/d）剂量组中，ORR为63.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到100%。在160 mg （1次/d）剂量组中，ORR为34.8%。2组患者的肿瘤均显著缩小，显示出伏美替尼对EGFR-PACC突变NSCLC患者的良好疗效。主要不良事件包括腹泻和皮疹，大多为1～2级。值得注意的是，伏美替尼240 mg（1次/d）剂量组的安全性与已知的药物不良事件相符，未出现新的安全性信号。FURTHER研究是首个针对EGFR-PACC突变NSCLC患者的前瞻性研究，结果显示伏美替尼在此类患者中具有显著的疗效和良好的安全性。此外，在2024年WCLC［13］和ASCO会议［14］上分别报道了瑞厄替尼和迈华替尼的疗效。

舒沃替尼依据“悟空6”的结果已经在中国上市，2024年报道了全球多中心“悟空1B”研究，旨在评估舒沃替尼（DZD9008）在既往接受治疗的EGFR exon20插入突变的NSCLC患者中的疗效和安全性［15］。结果显示，92.4%（98/106）的患者观察到靶病灶缩小，最佳ORR为53.3%，其中3例达到完全缓解。对EGFR exon20插入突变不同突变亚型均显示较好疗效，近环端、远环端、C-螺旋和未知亚型的最佳ORR分别为51.9%、59.1%、66.7%和40%。中位随访时间为7个月，中位DoR尚未达到，66.7%的患者仍在持续缓解中。常见药物相关不良事件包括腹泻、皮疹和肌酸磷酸激酶升高，大多数为1级或2级。

二、ALK突变阳性NSCLC治疗进展

在2024年ASCO会议上，ALINA研究者公布了阿来替尼用于完全切除的ALK阳性NSCLC患者的最新结果［16］。该研究是一项全球性、开放标签、Ⅲ期随机试验，旨在评估阿来替尼作为辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，阿来替尼组的DFS显著优于化疗组，降低了76%的疾病复发或死亡风险（HR=0.24，95%CI：0.13～0.43，P＜0.000 1）。此外，阿来替尼在第12周时改善了患者大多数领域的健康相关生活质量。该研究结果支持阿来替尼成为ALK阳性NSCLC患者辅助治疗的标志方案，且不需要在给予阿来替尼之前进行化疗。

在2024年ASCO会议上公布了CROWN研究对于ALK阳性患者最新5年随访数据［17］，洛拉替尼组的PFS尚未达到，5年无进展生存率为60%（95%CI：51%～68%），而克唑替尼组的中位PFS为9.1个月（95%CI：7.4～10.9个月），5年无进展生存率为8%（95%CI：3%～14%）。此外，洛拉替尼组的颅内进展风险降低94%（HR=0.06，95%CI：0.03～0.12），在基线无脑转移的患者中，5年无颅内进展率高达96%。在安全性方面，洛拉替尼组与克唑替尼组的3～4级不良事件发生率分别为77%和57%，未出现新的不良事件。

三、KRAS突变阳性NSCLC治疗进展

在2024年ASCO会议上，KRYSTAL-12研究者公布了阿达格拉西布在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性NSCLC患者中的Ⅲ期临床试验结果［18］。结果显示，阿达格拉西布组的PFS为5.5个月，显著优于多西他赛组（3.8个月，HR=0.58，P＜0.000 1）。此外，阿达格拉西布组的ORR为32%，也明显高于多西他赛组（9%，OR=4.68，P＜0.000 1）。在基线存在脑转移的患者中，阿达格拉西布组的颅内缓解率为24%，高于多西他赛组（11%）。在安全性方面，阿达格拉西布与多西他赛的安全性特征与之前的报告一致。

在2024年ASCO会议上公布了CodeBreaK 101研究结果。研究评估了索托拉西布60 mg每日口服联合帕尼单抗 6 mg/kg每2周1次静脉注射治疗在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性［19］。结果显示，联合治疗的ORR为45%（均为部分缓解），DCR高达90%。中位PFS为5.8个月（中位随访14.0个月），OS数据尚未成熟。常见治疗相关的不良事件包括腹泻（48%）、痤疮样皮炎（45%）和皮肤干燥（40%）。≥3级不良事件主要为丙氨酸转氨酶升高（18%）、天冬氨酸转氨酶升高（10%）、痤疮样皮炎（13%）和腹泻（8%）。

此外，在2024年ASCO会议上还更新了CodeBreaK 101另一队列研究结果［20］。该队列评估了索托拉西布联合卡铂和培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入58例患者，其中37例为一线治疗，21例为二线及以上治疗，其中86%曾接受过抗程序性死亡受体配体1治疗。一线患者：ORR为65%，DCR为100%，中位DoR为9.1个月，中位PFS为10.8个月，程序性死亡受体配体1＜1%的患者中位PFS为11.9个月。二线及以上患者：ORR为42%，DCR为84%，中位PFS为8.3个月，中位DoR尚未成熟。在安全性方面，93%的患者出现不良事件，其中3～4级不良事件占52%，1例（2%）患者因不良事件死亡。常见不良事件包括疲劳、恶心、贫血和肝功能异常。

在2024年ESMO会议上公布了KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合SHP2抑制剂JAB-3312治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的最新研究结果［21］。研究结果显示，确认的ORR为64.7%（66/102），其中程序性死亡受体配体1表达水平为≥50%、1%～49%、＜1%和未知的患者ORR分别为71.4%、73.5%、63.4%和38.5%。PFS尚未成熟，6个月和12个月无进展生存率分别为70.7%和52.4%。

在2024年WCLC上公布了格舒瑞昔（D-1553）［22］和氟泽雷塞（IBI351）［23］治疗KRAS G12C突变NSCLC的Ⅱ期研究最新进展，研究结果显示出2种药物较好的疗效和安全性。

四、HER2突变阳性NSCLC治疗进展

在2024年ASCO会议上报道了DESTINY-Lung02的最终分析结果［24］，在既往治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg均表现出强效持久的临床疗效及可接受的安全性。药物相关≥3级不良事件发生率在5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组中分别为39.6%和60.0%。与药物相关的间质性肺炎、肺炎发生率分别为14.9%和32.0%，其中大多数为1～2级事件，2组均各报告1例5级间质性肺炎。研究表明，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg剂量在疗效和安全性方面具有更优的风险-收益比，进一步支持其作为首选治疗剂量的地位。

在2024年美国癌症研究协会会议上公布了DESTINY-Lung05研究结果。Ⅱ期DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02的中国桥接试验，旨在评估德曲妥珠单抗5.4 mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的疗效和安全性［25］。该研究共纳入72例HER2突变的经治NSCLC患者，其中58.3%的患者既往接受过二线或以上治疗，93.1%的患者接受过细胞毒性化疗，90.3%的患者接受过含铂化疗，68.1%的患者接受过免疫治疗和抗血管生成药物治疗。研究结果显示，ORR为58.3%，其中1例患者达到完全缓解，41例患者达到部分缓解，DCR为91.7%。12个月无进展生存率为55.1%，研究者评估的PFS为10.8个月。在安全性方面，德曲妥珠单抗的安全性特征与先前研究一致，主要不良事件为1～2级，且可控可管理。DESTINY-Lung05研究证实了德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性。

在2024年WCLC上，DESTINY-Lung03研究者公布了德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的初步结果［26］。DESTINY-Lung03是一项Ⅰb期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展的研究，旨在评估德曲妥珠单抗在不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。在第一部分，36例HER2过表达的复发/转移性NSCLC患者接受了5.4 mg/kg德曲妥珠单抗单药治疗，研究结果显示中位治疗持续时间为7.2个月，中位随访时间为14.9个月。研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月的DCR为77.8%，DoR为11个月，PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。进一步的探索性分析显示，不同HER2表达状态和EGFR-TKI暴露情况影响了疗效表现。免疫组织化学表达3+患者的ORR为56.3%，而免疫组织化学表达2+患者为35.0%；在既往接受EGFR-TKI治疗的患者中，ORR为68.4%，未接受EGFR-TKI的患者则为17.6%。最常见的不良事件包括恶心、呕吐和疲劳，3级及以上不良事件发生率较低，且药物相关间质性肺炎仅为5.6%，均为2级事件。

在2024年ESMO会议上报道了一项评估BB-1701在携带HER2突变/扩增的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性的Ⅱ期研究［27］。BB-1701是一种抗体药物偶联物，由人源化抗HER2抗体和埃里布林组成。最常见的（≥20%）所有级别的不良事件包括周围神经病变、脱发、高胆固醇血症、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、脂肪酶增加、高甘油三酯血症和血小板计数减少；3级不良事件为贫血和肝功能异常。截至2024年4月30日，对24例患者进行了疗效评估：12例患者实现了部分缓解，10例患者病情稳定，最佳总体反应率为50.0%，DCR为91.7%。

在2024年WCLC上公布了SOHO-01研究的最新结果［28］。研究纳入了44例携带HER2激活突变的晚期NSCLC患者，这些患者在接受至少1种全身治疗后病情进展，且未接受过HER2靶向治疗。患者口服20 mg BAY 2927088（2次/d）。在43例可评估疗效的患者中，确认的ORR为72.1%（31例），其中1例完全缓解（2.3%）。中位DoR为8.7个月，中位PFS为7.5个月。在最常见的HER2 YVMA插入突变患者中，ORR高达90.0%，DoR为9.7个月，PFS为9.9个月。在安全性方面，95.5%的患者报告了不良事件，其中43.2%的患者发生了3级或以上的不良事件，最常见的是腹泻。有3例患者（6.8%）因不良事件而停药。

五、ROS1突变阳性NSCLC治疗进展

在2024年ASCO会议上公布的研究结果显示［29］，洛拉替尼作为一线治疗在晚期ROS1阳性NSCLC患者中表现出显著且持久的临床活性，尤其是在TKI初治患者中，ORR达81%，PFS为35.8个月；在既往接受铂类化疗的患者中，ORR为46%，PFS为13.9个月。常见的3～4级不良事件为高甘油三酯血症（25%）和高胆固醇血症（16%），未观察到治疗相关死亡。

在2024年ASCO会议上公布了TRUST-Ⅰ研究（NCT04395677）的更新数据。他雷替尼是一种具有高效力的下一代ROS1-TKI［30］，他雷替尼在整体和颅内应答率方面均表现出高效且持久的疗效，对G2032R突变有效，且安全性良好，神经系统不良事件发生率低。截至2023年11月，共入组173例患者，其中106例为TKI初治患者，67例为既往TKI治疗患者。TKI初治患者中，ORR为91%，颅内客观缓解率为88%（7/8）；既往TKI治疗患者的ORR为52%，颅内客观缓解率为75%（12/16）。在具有G2032R突变的患者中，12例中有8例（67%，95%CI：35%～90%）获得缓解。常见药物相关≥3级不良事件包括转氨酶升高和腹泻，神经系统不良事件发生率低（头晕23%，味觉障碍10%），大多为1级。

在2024年ESMO会议上，ARROS-1研究者公布了NVL-520在ROS1阳性晚期NSCLC和其他实体瘤患者中的最新数据［31］。截至2024年7月1日，共有104例ROS1融合阳性实体瘤患者接受了NVL-520治疗（剂量范围为25～150 mg，1次/d），其中95%为NSCLC，52%存在脑转移。疗效数据显示，71例患者的总体ORR为44%，DoR尚未成熟。在未使用过瑞普替尼的患者中，ORR为51%，伴有G2032R突变的患者ORR达72%。脑转移患者的颅内客观缓解率为50%。常见的不良事件为轻度至中度，包括周围性水肿、转氨酶升高和体重增加，仅8%的患者因不良事件调整剂量。

六、MET突变阳性NSCLC治疗进展

在2024年ASCO会议上公布的KUNPENG研究2.5年随访数据显示，伯瑞替尼在携带MET exon14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中表现出优异疗效和良好的安全性［32］。研究结果显示，ORR为75%，DCR为96.2%，DoR为16.5个月，PFS为14.3个月，OS为20.3个月，3年总生存率为35.1%。不良事件包括外周水肿、低白蛋白血症和贫血，大多数为1～2级。研究结果进一步证实了伯瑞替尼在MET exon14突变NSCLC患者中的有效性和安全性。

在2024年ASCO会议上公布的KisMET-01研究初步剂量递增结果显示，MYTX-011在接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中展现了良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性［31］。MYTX-011是一种新型cMET靶向抗体药物偶联物，在cMET表达不同的肿瘤细胞中具有较高的内化率和药物递送效果。研究纳入29例患者（剂量范围1.0～5.0 mg/kg，每3周1次），中位随访时间为7周。常见不良事件包括角膜变化（30%）、视力模糊（26%）、疲劳（26%）、眼干（19%）和呼吸困难（19%），均为低级别。未报告剂量限制性毒性，且没有与MYTX-011相关的3级或以上不良事件。初步数据显示该药物在非鳞癌和鳞癌病理类型中均观察到抗肿瘤活性，且在不同cMET表达水平的患者中效果显著。

七、总结与展望

综上所述，2024年NSCLC靶向治疗取得了重要进展。针对EGFR、ALK、KRAS、HER2、ROS1、MET等驱动基因突变的特异性抑制剂及其联合治疗策略，不仅显著延长了患者的生存期，还改善了DCR和生活质量。尽管取得了显著成就，未来NSCLC靶向治疗仍面临诸多挑战。例如，不同基因突变亚型的异质性、耐药机制的复杂性和治疗效果的个体差异性等，均提示需要更加深入的探索。基于MRD检测等新技术的早期干预、个体化治疗和新型靶点的挖掘，可能为进一步提高靶向治疗效果提供新的思路。此外，随着抗体药物偶联物、免疫治疗药物在驱动基因阳性的NSCLC治疗中应用增多，应探索如何将更多的药物有效地组合或续贯应用，通过个体化、精准化的联合或续贯治疗策略，为患者带来更加显著的生存获益和生活质量提升。

（参考文献略）

作者：刘潇衍 王孟昭；单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京 100730；通信作者：王孟昭，Email:mengzhaowang@sina.com

基金项目：中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-106）

引用本文：刘潇衍,王孟昭.非小细胞肺癌靶向治疗年度进展2024[J].国际呼吸杂志,2025,45(1):26-34.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20241125-00720.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接戳：【年度进展】非小细胞肺癌靶向治疗年度进展2024

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本文完

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