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肺移植是各种终末期肺疾病的“终极治疗手段”，但其所面临的挑战不仅局限于外科手术本身，术后感染问题、术后并发症、术后管理等诸多关键问题也始终是困扰临床医生的热点话题、直接关系到患者的预后和生存质量……为深入剖析这些复杂病例带来的医学挑战，我们特邀中日医院呼吸与危重症医学科的专家团队共同策划了《“移”案》系列，为同道们提供珍贵临床经验和诊治策略。

目前我国肺移植手术量呈增长趋势，精细的患者术后管理对提高移植成功率，改善患者生存治疗、预后均非常重要。本案例患者在双肺移植后10个月出现发热、外周血淋巴细胞增多，伴有血色素迅速下降、LDH明显升高，除了感染、排异等术后常见导致发热问题，该患者还需警惕哪些术后并发症？通过本案例的诊治，以期为同道提供一些诊断思路。

入院10 个月前因“间质性肺疾病、肺动脉高压、呼吸衰竭”行双肺移植术；入院2周前出现午后发热，以低热为主……

卷宗1

基本资料：男性患者，39岁，主诉“肺移植术后 10 个月余，间断发热 2 周”于2020年9月入住中日友好医院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：李振玲

患者在入院10 个月前，因“间质性肺疾病、肺动脉高压、呼吸衰竭”在 VV-ECMO（venovenous extracorporeal membrane oxygenation）辅助下行序贯双肺移植术。术后长期应用泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯三联免疫抑制方案。

入院7 个月前，外周血淋巴细胞数增高，绝对值波动于3.69-5.03*109/L，百分比波动于57%-64.7%，EBV/CMV 核酸均阴性；5 个月前，因外周血淋巴细胞持续增高，行骨髓穿刺及活检未见明显淋巴系统异常增殖证据，后监测淋巴细胞绝对值波动于3.50-4.61*109/L ，百分比波动于46%-70.6%。 

入院2 周前出现午后发热，以低热为主，热峰波动于37.2-38.4℃，热型不规律，可自行退热，伴明显乏力、双下肢肌肉痛，无盗汗，无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难，无腹痛、腹泻、头晕、头疼等。否认其他呼吸道感染和消化道症状。家族史无特殊，个人史无特殊。  

患者在门诊以“肺移植术后 10 个月余，不明原因发热”收住入院。术后应用免疫抑制剂期间监测到淋巴细胞持续增高，但既往骨髓穿刺结果未见明确异常。本次发热为低热，伴乏力及双下肢酸痛，需进一步排查感染及外周血淋巴细胞比例升高原因。入院后针对患者间断性发热，首先需排查常见感染灶及感染源，包括细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体等。入院检查及相关检查请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查及入院常规检查：

体温：波动于低热范围  

呼吸频率：20次/分  

脉搏：101次/分  

血压：91／64mmHg 

全身浅表淋巴结：未触及明显肿大  

肺部：双肺呼吸音清  

心脏：未见明显异常  

腹部：肝脾肋下未及明显肿大（CT 提示脾脏略饱满）  

下肢水肿：无  

外周血检测：

血常规：WBC 7.62 × 10^9/L，NEUT% 49.0%，LYM 3.10 × 10^9/L（LYM% 40.7%），HGB 72 g/L → 58 g/L（4 天内迅速下降），PLT 91 × 10^9/L 

生化：肝肾功能基本正常，LDH 899 U/L↑  

ESR 86 mm/h ↑

感染相关检查：

PCT 正常，CRP 8.15 mg/dl（<10mg/dl）

细菌：血培养×3套阴性，外周血mNGS阴性，布氏杆菌凝集试验阴性，超声心动图阴性

真菌：血清G试验、GM试验阴性，血清新型隐球菌抗原阴性

病毒：血清CMV、EBV-IgM，血浆CMV、EBV核酸定量检测阴性

肺：胸部 CT未见明显肿块或浸润，BALF细菌、真菌、分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、甲流、乙流、RSV、CMV、EBV均阴性

腹部：粪便分析阴性，腹部超声、CT未见感染征象

泌尿系：尿常规、泌尿系超声阴性

深部感染：骨髓培养1次阴性，骨髓mNGS阴性

患者入院后常规检查及针对感染灶及感染源的检查均为阴性，但LDH↑，脾脏略饱满，既往外周血淋巴细胞增多，HGB进行性降低，需警惕肿瘤可能，因此拟针对实体瘤及非实体血液系统肿瘤进一步检查，同时需警惕继发噬血细胞综合征。实体及非实体恶性肿瘤检查请见第三份卷宗：

卷宗3

实体及非实体恶性肿瘤检查

1. 肿瘤标记物：  

NSE 22.84 ng/ml（<16.30）  

余均阴性  

2.噬血细胞综合征相关检查

TG 3.71 mmol/L↑  

血清铁蛋白 >1500 ng/ml  

sCD25（可溶性 CD25）>44000 pg/ml↑  

3. PET/CT 检查：  

视野内四肢及中轴骨弥漫性代谢增高（骨质完整，无皮质骨破坏）。  

肝脏多发高代谢灶，右侧肾上腺增厚伴代谢增高，脾脏略大（图 1）。

4. 骨髓穿刺及活检：  

(1) 骨髓细胞形态学：15.5% 异常淋巴细胞，考虑淋巴系统恶性疾病；  

(2) 骨髓组织病理：髓腔内充满 CD20(+) B 淋巴细胞（图 2），弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 可能性大；  

  免疫组化：CD138（散在+），CD20（弥漫+），CD3（散在+），CD5（散在+），CD79α（弥漫+）等，EBER（-）。  

(3) 骨髓流式细胞免疫分型：异常表型 B 细胞占有核细胞 2.3%，免疫表型符合 DLBCL。

图 1. 患者 PET/CT。视野内骨弥漫性代谢增加，肝脏多发高代谢灶，脾脏略大

图 2. 患者骨髓活检病理 2A. 骨髓腔内充满淋巴细胞，×400 2B. 免疫组化提示淋巴细胞多为 CD20(+) 单克隆B 淋巴细胞

临床初步诊断为：1.移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）；弥漫大B细胞性淋巴瘤（IVB期 IPI3分）；噬血细胞综合征。2.双肺移植术后。3.间质性肺病（原发病）。

此时治疗思路为何？住院经过与再次评估情况如何？……

讲述者：王诗尧

一方面，我们及时下调免疫抑制剂：停用吗替麦考酚酯，降低他克莫司血药浓度，淋巴瘤确诊前目标 8-10ng/ml，淋巴瘤确诊后目标 7ng/ml；同时，针对 PTLD，行利妥昔单抗单药 + 依托泊苷化疗，具体方案如下：

针对噬血细胞综合征：强化化疗控制恶性增殖与炎症风暴。

患者入院后 4 天内，HGB 由 72 g/L 快速下降至 58 g/L，结合骨髓穿刺结果提示淋巴瘤浸润。综合评估后，确诊为“弥漫大 B 细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征”，立即下调免疫抑制力度并加用利妥昔单抗 + 依托泊苷联合化疗。第二天患者体温降至正常，双下肢酸痛逐渐缓解。

4 个月后复查骨髓穿刺及活检、流式细胞分析提示完全缓解，血清铁蛋白、LDH、TG 降至正常；PET/CT 示骨髓弥漫性代谢增高及肝脏、肾上腺多发高代谢灶均消失，脾脏明显缩小。至此患者临床及影像学均达完全缓解。

讨论：DLBCL的PTLD诊断要点、诊断过程的重要启示、HLH的识别与处理、对于单形性PTLD的治疗策略、肺移植随访中的预防与监测

1.DLBCL的PTLD诊断要点（讲述者：陈文慧）

实体器官移植后出现的淋巴瘤均归属于 PTLD。本例患者在肺移植术后1年内即出现淋巴瘤，且为EBV阴性，说明PTLD并不一定都与EBV有关。EBV阴性的PTLD往往发病更早或更晚，且多表现为单形性PTLD，易出现高侵袭性淋巴瘤与骨髓浸润。

2.诊断过程的重要启示（讲述者：陈文慧）

患者术后数月出现外周血淋巴细胞持续增高，骨髓初查虽阴性，但后续出现不明原因发热并HGB进行性下降时，再次穿刺及活检方明确弥漫大B细胞淋巴瘤。提示在免疫抑制状态下的肺移植患者，外周血淋巴细胞异常增多是警示信号，需多学科紧密随访及复查，包括基因重排、免疫分型及流式细胞分析等手段，以防漏诊。

3.HLH的识别与处理（讲述者：李振玲）

患者同时存在血清铁蛋白及sCD25显著升高，结合临床表现及骨髓检查，诊断HLH。继发性HLH可见于淋巴瘤、病毒感染及移植后等多因素。本例在应用利妥昔单抗单药治疗淋巴瘤的基础上，加用依托泊苷治疗HLH；化疗后患者症状和血象迅速改善。

4.对于单形性PTLD的治疗策略（讲述者：李振玲）

单纯下调免疫抑制剂往往不足以控制单形性PTLD。对于CD20(+)的DLBCL，利妥昔单抗是核心药物。本例患者合并HLH，故在既往标准CHOP方案的基础上做了降级治疗：利妥昔单抗单药联合依托泊苷，在不增加过多毒副作用的前提下获得了良好疗效。

5.肺移植随访中的预防与监测（讲述者：陈文慧）

肺移植后，PTLD的累积发病率可随时间增加；包括EBV血清学监测、外周血 EBV-DNA 动态检测、定期影像学和血液学检查等手段十分关键。本例提示，在移植术后即便EBV核酸阴性也不能排除PTLD，应密切关注淋巴细胞异常增殖。

陈文慧主任点评

1.继发于实体器官移植后的淋巴瘤，属于单形性PTLD，EBV阴性不能排除PTLD；

2.EBV阴性的PTLD往往发病更早或更晚，且多表现为单形性PTLD，易出现高侵袭性淋巴瘤与骨髓浸润；

3.肺移植受者术后出现外周血淋巴细胞异常增多是警示信号，需多学科密切随访，包括基因重排、免疫分型及流式细胞分析等手段；

4.权衡好免疫抑制强度、抗肿瘤治疗及感染之间的平衡是PTLD的治疗关键。

参考文献

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2. Craig FE, Johnson LR, Harvey SA, et al. Gene expression profiling of Epstein-Barr virus-positive and -negative monomorphic B-cell posttransplant lymphoproliferative disorders[J]. Diagnostic molecular pathology, 2007, 16(3): 158-168.  

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专家介绍

陈文慧

教授/医师，主任医师，硕士生导师，中日医院呼吸与危重症医学科副主任兼肺移植科副主任。2016年在美国杜克大学习肺移植。国家卫健委肺移植专业质控中心副主任、中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员、中华医学会呼吸危重症学组委员、THORAX中文版副主编。

王诗尧

主治医师，医学博士，毕业于北京协和医学院临床医学（八年制）专业，呼吸与危重症医学科（PCCM）临床专科医师，主诊医师（医疗组长），国家呼吸医学中心青委会副主任委员，中国医学科学院呼吸病学研究院办公室副主任，北京中西医结合学会呼吸分会青年委员会副主任委员，北京医学会呼吸分会间质性肺疾病学组委员，中国医学论坛报社呼吸与危重症学科专委会编委。主持北京市自然科学基金1项，参与国家科技部重大专项课题1项，第一/通讯作者发表SCI论文8篇，在NEJM、AJRCCM发表病例2篇，执笔指南/专家共识3部。

李振玲

中日友好医院血液科主任 主任医师 硕士研究生导师；北京医科大学 副教授；北京肿瘤病理精准诊断研究会淋巴造血分会 副主委；中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会 委员；中国医药教育学会淋巴疾病专业委员会 委员；北京医学会血液学分会 委员；北京医师协会血液内科专科医师分会 理事。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry