摘要

格特隐球菌常引起脑膜炎，引起肺部感染者罕见。本文报道1例格特隐球菌所致肺隐球菌病患者。患者因肺部结节就诊于胸外科，术后病理符合格特隐球菌感染。格特隐球菌感染发病率较新型隐球菌低，但神经系统受累常见且并发症重，本文对格特隐球菌肺炎的危险因素、症状、诊断、治疗和预后进行讨论，以提高临床对格特隐球菌肺炎的认识。

患者女，49岁，主因「发现肺部结节3年余」于2021年11月7日入院。患者3年前体检发现右肺下叶结节，最大径约10 mm，无咳嗽、咳痰、喘憋、呼吸困难；无心悸，低热、乏力及盗汗，无头痛头晕、恶心呕吐，无意识丧失，肢体抽搐及肢体水肿，未诊治。入院前1个月就诊于我院门诊，行胸部 CT 检查回报：右肺下叶后基底段见一实性结节，约11.6 mm×7 mm（图1~5），拟行手术入院。既往曾行剖宫产术、阑尾切除术、卵巢囊肿切除术。2年前曾患甲状腺功能亢进，采用丙硫氧嘧啶治疗后复查甲状腺功能正常，已停药半年。因探亲常年往返于加拿大和中国，入院前2个月于加拿大居住两年整并回国。患者自发病以来，神清，精神可，食欲可，睡眠尚可，二便正常，体重无明显变化。

图1~3 术前胸部高分辨率薄层CT影像（2021年10月8日）。图1为病变所在部位肺窗影像，图2为图1经过肺段分割示意后影像，图3为纵隔窗影像。可见右肺下叶后基底段胸膜下实性高密度结节（箭头所示），最大直径1.2 cm（396.12 mm³，-459~94 HU）

图4、5 人工智能系统按照胸部薄层CT数据3D重建图像。图4为肺部完整信息3D重建图像，图5为包含支气管、肺动、静脉的3D重建图像。可见右肺下叶后基底段结节3D重建图像（箭头所示）

入院体检：体温36.3 ℃，脉搏76 次/min，呼吸频率18 次/min，血压135/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。气管居中，颈部未及肿大淋巴结。胸廓无畸形，无胸壁静脉曲张。胸骨无压痛，双侧呼吸动度基本一致，双侧肺触觉语颤无增强及减弱，未触及胸膜摩擦感。双肺诊清音，双肺呼吸音粗。双肺未闻及干、湿啰音，无胸膜摩擦音。心脏及腹部未见异常。双下肢无浮肿。化验检查：血常规、生化全项、电解质、肿瘤标志物、凝血功能、未见异常，甲功7项中甲状腺球蛋白抗体：9.43 U/ml、甲状腺过氧化物酶抗体：68.61 U/ml，余正常，心电图、肺功能、心彩超、腹部超声、头颈部血管超声未见明显异常。

于2021年11月9日在全身麻醉下双腔插管后，取左侧卧位，常规消毒铺巾，取右侧第7肋间腋中线，第4肋间腋前线小切口，分别置入胸腔镜及操作器械。探查胸腔内未见积液，可见下叶外基底段1个约1 cm 结节，肺表面胸膜未见皱缩。以卵圆钳提起病变，以腔镜下直线切害割闭合器于病变基底外正常肺组织切除病变肺组织，标本套袋取出，剖开标本，可见结节位于胸膜下肺内，直径1.2 cm，剖面呈质地细腻乳白色，乳酪状（图6），送冰冻病理，电话报告为「肉芽肿性，广泛坏死」。

图6  手术切除大体标本照片，右肺下叶后基底段肺楔形切除标本，可见结节位于胸膜下肺内，直径1.2 cm，剖面呈质地细腻乳白色，乳酪状

加水试验未见余肺病变及明显漏气，无出血，以生理盐水冲洗胸腔，于第7肋间之切口放置胸腔闭式引流管一根，清点器械纱布无误，关闭各切口。术毕。手术过程顺利，术后给予吸氧，头孢呋辛预防感染、雾化吸入及排痰治疗，术后6 h正常饮食，于术后48 h拔除胸腔引流管，第6天出院。术后病理示肺组织内见大片坏死，坏死周边见上皮样细胞肉芽肿及多核巨细胞，特染坏死物中见酵母样真菌孢子，圆形及卵圆形，大小不等，约5~15 μm，菌体荚膜外可见空晕带，呈放射状，PAS染色及黏液卡红染色阳性，证实为隐球菌厚黏多糖荚膜（图7, 8, 9, 10）。

图7 病变HE染色可见肺组织内坏死（右下），坏死周边见上皮样细胞肉芽肿及多核巨细胞，坏死物内见较多有厚荚膜的圆形酵母样中心淡染的真菌菌体，部分菌体中心呈空亮样改变，直径5~15 μm；荚膜周边被大量黏液样厚层物质呈放线状包绕，形成巨大的「荷叶」样外观，直径20~30 μm，甚或更大；「荷叶」状外层与坏死组织之间可见伴空晕（黑色箭头）低倍放大

图8  病理菌体HE染色可见菌体、荚膜和周围空晕 高倍放大

图9  病理菌体六胺银染色可见菌体六胺银染色阳性（红色箭头），荚膜周边呈「荷叶」状的大量呈放线状包绕的黏液样厚层物质染色阴性 中倍放大

图10  病理菌体黏液卡红染色可见荚膜周边呈「荷叶」状的大量呈放线状包绕的黏液样厚层物质黏液卡红染色阳性 高倍放大

应用珠磨裂解法提取病理切片的核酸，PCR检测示格特隐球菌阳性，新型隐球菌阴性，最终诊断为格特隐球菌肺炎。术后未进行药物治疗。并分别于术后3、6、10个月进行随访，体检检查各系统检查未见异常，胸部CT检查及血常规、C反应蛋白、均无感染征象，生化全项、电解质，腹部超声未见异常。

讨论

格特隐球菌是自然界存在的一种真菌，属于隐球菌属，与新型隐球菌不同种，最常表现为肺炎和（或）脑膜炎，尤其易于引起脑膜炎。格特隐球菌的临床感染几率低，约为新型隐球菌的1%［1］。国内仅见格特隐球菌脑膜炎的报道［2］。与新型隐球菌的感染相似，最常表现为肺炎和（或）脑膜炎，还可累及皮肤、关节、淋巴结、腹腔等。格特隐球菌最初被认为仅分布于热带和亚热带，曾在澳大利亚、加拿大、美国等地引起暴发性感染，但近些年亚洲、非洲、南北美洲、大洋洲多地均有个别病例报道。本例患者常年往返于加拿大和中国，可能于加拿大感染。格特隐球菌有4种分子类型，VG Ⅰ型、VG Ⅱ型、VG Ⅲ型和VG Ⅳ型，我国主要为VG Ⅰ型［3］。除了鸟类排泄物外，格特隐球菌更多地从土壤和桉树等多种树木中分离出来［4］，其感染危险因素包括环境暴露和宿主因素等。既往我们认为，格特隐球菌多感染免疫正常人群，而新型隐球菌多感染免疫受损人群［5, 6］，然而越来越多的研究证实格特隐球菌在免疫受损（如HIV感染、口服糖皮质激素、恶性肿瘤）人群中的感染并不少见［7, 8, 9］。近期研究［10］发现格特隐球菌脑膜脑炎患者血浆中可检出抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体，而新型隐球菌脑膜脑炎患者未检出此抗体，此抗体可能为格特隐球菌感染的危险因素，这提示我们所谓的免疫正常人群可能存在我们平常未检出的免疫异常。年龄≥50岁和吸烟也是格特隐球菌感染的危险因素［9］。

隐球菌感染的全身症状主要包括发热、乏力、体重下降等，缺乏特异性。与其他国家报道不同，在我国，格特隐球菌中枢神经系统感染较肺部感染更常见［3］，推测可能与VG Ⅰ型较少累及肺部但中枢神经系统症状重相关［11］。常见中枢神经系统表现为头痛、呕吐、颈项强直等，也可有颅神经受损、癫痫、精神异常等［12］。颅内压升高、脑积水和神经系统后遗症（如肢体无力、言语障碍、耳聋等）在格特隐球菌中枢神经系统感染很常见［12］。眼部并发症也需警惕，最常见的为视乳头水肿，亦可见视野缺损、眼肌麻痹、瞳孔调节功能受损、视网膜出血、视神经萎缩等，严重者可失明。肺部受累最常见的症状是咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难，也有相当一部分患者仅有影像学异常而无呼吸道症状。胸部影像学异常常是隐球菌感染的第一个提示，主要表现为单个或多个结节，VG Ⅰ型格特隐球菌较少导致肺泡或间质弥漫浸润［12］。本文报道病例即为局限且无临床症状病例。

隐球菌病的诊断通常靠直接镜检、培养或体液中隐球菌抗原检测。直接涂片镜检和体液中抗原检测很难区分格特隐球菌和新型隐球菌［13］。需基因检测和培养确定和验证［14］，其中，培养是一种相对可靠的区分方法，格特隐球菌在豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基（CGB培养基）生长并使菌落周围培养基成为蓝色。分子生物学方法，如多重PCR、多位点序列分析等，更具特异性。与新型隐球菌的病理相比，格特隐球菌肺炎的病理表现更具特征性，只要想到这一病原菌，在光镜下即可识别（表1）。

目前尚无临床随机对照研究数据针对性指导格特隐球菌的抗真菌治疗，对格特隐球菌感染的治疗很大程度上依赖于临床病例研究或专家意见。美国传染病学会（IDSA）［15］建议对于中枢神经系统和播散性格特隐球菌感染，诱导、巩固、维持治疗同新型隐球菌；隐球菌瘤或并发脑积水患者需更积极的影像学检查和随访；肺格特隐球菌病治疗亦同新型隐球菌，单发、小的结节建议每天口服氟康唑，多发、大的结节建议两性霉素联合氟胞嘧啶治疗4~6周后，根据是否需要外科治疗，序贯氟康唑治疗6~18个月；重要组织结构受压、治疗4周后无缩小的占位或危及生命，考虑手术治疗；是否应用γ-干扰素尚无依据。有研究［16］表明，非免疫抑制宿主的格特隐球菌感染治疗目的应为根除感染，抗真菌疗程应比新型隐球菌更长。对于治疗效果不佳的、初始治疗成功后复发的和近期使用过抗真菌药物的患者建议完善抗菌药物体外药敏试验。目前各分子类型和基因型对抗真菌药物的耐药性相关研究正在进行，将来有望通过分型实现更精准的抗真菌治疗。此外，中枢神经系统并发症需要更积极的处理，如每日腰椎穿刺引流或放置永久性腹腔腹膜分流器以解决颅内压增高［17］。

各项研究中格特隐球菌感染死亡率均较高（13%~33%）［12，16，18］，积极处理颅内压升高、脑积水等颅内并发症似乎可降低死亡率。入住ICU和免疫功能低下是格特隐球菌感染致死的危险因素，初始脑脊液隐球菌抗体滴度高（≥1∶256）与死亡或神经系统后遗症相关［12］。

总之，格特隐球菌感染的病例报道正逐渐增加，其神经系统感染较肺部感染更常见，中枢神经系统并发症发生率高，但我国相关临床及基础研究较少，需要引起临床医师的重视，提高对格特隐球菌的识别能力。无感染症状患者，术中发现肉芽肿或坏死成分时应及早考虑到病原微生物检测，并为后续诊断、治疗提供依据。

参考文献（略）

作者：黄宇清 席雯 孙昆昆 刘军 冯瑞娥 高占成；单位：北京市海淀医院胸外科；北京大学人民医院呼吸与危重症医学科；北京大学人民医院病理科；北京大学人民医院胸外科；中国医学科学院协和医院病理科

引用本文: 黄宇清, 席雯, 孙昆昆, 等. 格特隐球菌肺炎1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2) : 164-167. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221002-00796.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【病例报告】格特隐球菌肺炎1例

本文完

责编：Jerry