在正在召开的CACP 2019上，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任，浙江省呼吸疾病诊治与研究重点实验室主任沈华浩教授向大家介绍了过去哮喘治疗策略的演变历程、未来哮喘治疗研究的主要趋势。特此分享。

沈华浩教授在CACP 2019 现场

从上世纪50年代至今，这些转变显示了对哮喘症状治疗一步一个脚印的征程

随着现代分子生物学发展和对哮喘发病机制深入认识，哮喘的治疗策略在不断发展中。

在上世纪50～80年代初，学术界认为哮喘的发作是由于平滑肌痉挛，故其治疗策略为以支气管扩张剂解痉为主；上世纪80年中期～90年代，随着对哮喘发病机制的深入研究，研究者逐渐意识到哮喘的本质是慢性气道炎症，因此治疗策略也发生了相应的改变，即提倡使用短效β2受体激动剂快速缓解症状，应用吸入性糖皮质激素（ICS）长期抗炎并提倡高剂量吸入激素；同时，在1995年首个全球哮喘管理和预防策略（GINA）正式问世，这开启哮喘治疗新征程，该指南进一步明确了哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，确立ICS为哮喘治疗的一线药物的地位。GINA 1995作为第一个具有国际公信力的哮喘管理指南具有重要意义：从根本上改变了人们对哮喘的认识，推动了全球对哮喘的关注。

除ICS外，随着对白三烯及白三烯调节药物的认识加深，其在哮喘中的治疗效果也逐渐得到学术界的广泛认可。在GINA 2002推荐LTRA与ICS联合治疗中/重度哮喘，而GINA 2006进一步推荐LTRA为哮喘初治与联合治疗的重要选择，而在GINA 2017推荐，LTRA有助于轻度哮喘患者减少ICS剂量。这些转变都显示了对哮喘症状治疗一步一个脚印的征程。

「靶向治疗」行进在路上

在上世纪针对哮喘的靶向治疗也逐渐起步。比如抗IgE单克隆抗体（Omalizumab，奥马珠单抗）被证实在哮喘未控制患者中可减少哮喘急性发作次数，改善患者的生活质量，改善哮喘症状。奥马珠单抗不仅安全，能减少激素用量及提高生活质量，还有利于哮喘的长期控制。另一种靶向药物抗IL-5单克隆抗体（mepolizumab，美泊利）能明显降低诱导痰和外周血中嗜酸性粒细胞（Eos）水平，能减少哮喘急性发作次数及提高患者生活质量，但对哮喘患者气道反应性和哮喘症状并无改善作用。所以美泊利未来应用方向可能集中于激素难以控制的重症嗜酸性粒细胞性哮喘。这些药物表明靶向治疗在哮喘控制中有效，因此针对发病机制中各个环节的靶点将是未来哮喘治疗研究的主要趋势。现已有初步研究表明CIS、ECM1、Anti-CCR3、SHP2、雷帕霉素、卡介苗、Ag85B DNA 疫苗、IL-13、IL-15、IL-25、IL-33、Triptolide、Artesunate、CCL-6等均有哮喘有关，相关的进一步研究可能为哮喘控制提供新的手段。

对哮喘新亚型的认识也为新药研发开辟道路

Th2异常反应被视为哮喘和免疫疾病的基础，但近年研究显示：仅约一半的重症哮喘患者具有Th2炎症。在哮喘中，Th17 炎症也具有重要作用。一项通过分析51例哮喘患者肺活检样本发现3类不同的患者组，气道中有Th2炎症反应；Th17炎症反应；无Th2和Th17炎症反应的患者。但无患者同时具有Th2和Th17炎症反应。目前针对Th2或Th17炎症不断有新的靶向药物问世，但治疗效果参差不齐。比如抗 IL-13单抗Lebrikizumab能改善哮喘患者肺功能，而另一种抗 IL-13单抗Tralokinumab能改善哮喘患者肺功能，但未能改善哮喘控制。而抗 IL-4/IL-13单抗Dupilumab 能减少急性发作，改善哮喘患者肺功能及减少Th2相关的炎症因子。另一种IL-4/IL-13单抗Pitrakinra能降低哮喘患者的气道高反应性。抗 TNF-α单抗Golimumab 对重症哮喘急性发作无影响，且其增加肿瘤和重症感染发生率，已被美国FDA提出「黑框」警示。抗IL-9单克隆抗体（MEDI-528）对哮喘控制、肺功能及急性发作无影响。抗TSLP单克隆抗体AMG157能减轻哮喘患者的肺功能、气道炎症及气道高反应性。抗IL-17单克隆抗体Brodalumab治疗哮喘无明显疗效，但对气管高可逆性哮喘患者（舒张后FEV1改善>20%）可能有效，仍需进一步研究。

而同时抑制Th2和Th17对治疗重症哮喘可能更有前景。如果抑制了Th2反应，Th17反应增强；而抑制了Th17，Th2反应增强，哮喘炎症可能在这两种状态摆动；对Th2抑制剂如抗IL-5的药物治疗未获益的患者，可能是IL-17引起的炎症驱动了重症哮喘。所以同时阻断这些细胞因子的两种通路对重症哮喘患者可能产生更大的疗效。

综上所述，随着现代分子生物学发展和对哮喘发病机制深入认识，提出了许多新的治疗方法和思路。靶向治疗作为哮喘治疗的下一个阶段具有美好前景。但目前许多靶向药物还处在动物实验或早期临床试验阶段，其安全性与有效性评估还需一个长期的过程。应用个体化靶向治疗哮喘患者的方法，将是未来哮喘治疗研究的主要趋势。

专家介绍

沈华浩

浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任，浙江省呼吸疾病诊治与研究重点实验室主任沈华浩教授。第8、9届中华医学会呼吸分会副主任委员兼哮喘学组组长，中国医师协会呼吸医师分会第3、4届副会长兼哮喘与变态反应专业委员会主委。