多系统累及的遗传病——结节性硬化

结节性硬化（TSC）是一种常染色体显性遗传的临床综合征。表现为全身多器官多系统受累。在产前诊断中，如果发现心脏横纹肌瘤，则高度提示发生结节性硬化的可能，但是心脏横纹肌瘤在出生后可能消失，所以并不建议进行激进的处理方式，然而产前诊断中能够发现心脏横纹肌瘤的概率仅有2/1000。

临床中TSC可以表现为皮肤的局部色素脱失、甲周纤维瘤、血管纤维瘤。肾脏部位可出现血管平滑肌脂肪瘤，一般为多发性、双侧性，所以并不建议采用手术切除方法。神经系统病变中，最常见的症状是癫痫，影像学可见室管膜下巨细胞星形细胞瘤（图1），目前治疗结节性硬化诱癫痫的一线药物是氨己烯酸（喜宝宁）；也可有痴呆及自闭症等表现。结节性硬化在肺部的表现是以自发性气胸为主，影像学可见肺部双侧薄壁肺大疱，称之为肺淋巴管肌瘤病（LAM）。当然，肺淋巴管肌瘤病也可以没有遗传背景，独立散发出现，但其发病机制与TSC相似。

图1. 结节性硬化患者的头颅CT。长箭头所示为皮质结节，三角形所示为室管下巨细胞星形细胞瘤

结节性硬化的肺部表现——肺淋巴管肌瘤病

肺淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见病，其人群发病率约为5/100万，常见于育龄期女性，病死率高。在我国LAM协作网中注册登记的LAM患者仅有500人，根据发病率估计推测大部分的LAM处于漏诊或误诊状态。

该病的主要临床表现有呼吸困难、活动受限导致的生活质量下降，肺功能下降导致的低氧血症，难控制的乳糜胸，反复发作气胸，肺动脉高压。其影像学表现为对称性、广泛分布的薄壁囊腔（图2），因此在胸片或普通胸部CT上可能难以发现异常。

目前对LAM临床诊治具有指导意义的血清标志物是血管内皮生长因子-D（VEGF-D），它的水平与疾病严重程度相关。诊断方面，除典型的临床表现外，推荐行基因组全外显子测序，通过基因测序的手段，能够鉴别其他以气胸、肺部多发薄壁囊腔为改变的疾病，例如BHD综合征。对于成年女性患者，如果反复发生气胸，或诊断TSC后出现呼吸系统症状，或存在肾血管平滑肌脂肪瘤，以及肺囊性变，都要积极筛查是否存在LAM。目前在国内外均有LAM及TSC罕见病相关的公益组织，来帮助患者更好地面对疾病。

图2 LAM患者胸部CT示双肺弥漫分布的薄壁囊腔及乳糜胸改变

结节性硬化，有药可治

结节性硬化的发生与TSC1、TSC2的基因突变密切相关，由于TSC1/TSC2是以蛋白复合体的形式在体内存在，因此两者中任一基因发生突变均可导致结节性硬化的发生。

近年来，科学家们发现TSC及LAM的发病机制与mTOR的过度活化密切相关，它在人体中参与新陈代谢及增殖相关的调节。针对这一发现，西罗莫司（雷帕霉素），一种mTOR靶向抑制剂，被FDA批准用于TSC的治疗。研究发现，西罗莫司治疗TSC越早启动越好，它能够抑制肾肿瘤的生长，改善肺功能，降低血清VEGF-D的水平，患者停药后，可见肿瘤继续生长，而肺功能也出现下降，因此靶向治疗对TSC的是积极有效的。

西罗莫司的使用剂量一般根据患者的体重确定，小于50kg的患者，推荐剂量为1mg/日出；大于50kg者,推荐剂量为2mg/日。用药后应定期复查，以评估疾病进程及药物的安全性。该药常见的不良反应包括口腔炎、口腔溃疡，皮肤毛囊炎和痤疮，高脂血症，月经异常，腹泻，白细胞缺乏以及发生间质性肺疾病，总体来讲，其不良反应比阿司匹林还要少。

在我国呼吸病专家的努力下，徐凯峰等在北京协和医院于2010年召开了首届TSC/LAM相关的mTOR信号通路研讨会。目前全国共有4家专病门诊，预计2016—2017年，LAM专病门诊将增加至20家，全国罕见病联盟即将启动TSC早期诊断，早期治疗项目。

（文/中日医院 姜丁源 中国协和医科大学基础医学研究所 张宏冰）