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编前语
此次感染鼠疫的2位患者所在镇曾于8月中旬4次在动物监测中检出鼠疫菌共12株，而两名患者也曾自行进行过灭鼠，尽管目前还不清楚他们是否直接接触过鼠类尸体，但我们很想知道，鼠疫到底是从动物身上发现检出更便捷快速还是从人身上检出确诊更快速？检出鼠疫菌最快需要多久？所有鼠疫菌都会通过呼吸道感染吗？检出难点到底卡在哪？……带着诸多疑问我们继续采访了北京地坛医院感染二科的主任医师蒋荣猛教授。
我国疾控体系与鼠疫高发国家比更加完善，但检出难点依旧存在
【图1】马达加斯加2017年鼠疫相关数据
两年前我对马达加斯加暴发的2017年鼠疫做过一份分析报告，作为全世界鼠疫流行最高的三个国家之一，该国的腺鼠疫几乎每年（头年9月至来年4月）都发生。2017年8月1日至11月24日，马国报告的包括确诊、临床诊断和疑似病例在内的鼠疫病例共2384例，死亡207例，病死率为9%，发病人数为该国近十几年来最高。这次疫情以肺鼠疫为主，占77.3%；腺鼠疫为320例，占14.4%，败血症鼠疫只有1例。世卫组织保持2级预警响应。像马国这样资源有限的国家，是怎样防治鼠疫的呢？
【图2】马达加斯加2017年鼠疫相关数据
首先，他们的确诊率即分离培养阳性或PCR阳性者只有11.7%，确诊率非常低。即分离培养阳性或PCR阳性者只有259例（11.7%），大部分为疑似病例和临床诊断病例，分别为1265例（57.1%）、693例（31.3%）为临床可能病例。
【图3】马达加斯加2017年鼠疫相关数据
在确诊病例中，他们的腺鼠疫病死率远超肺鼠疫（22.0%：7.7%）。说明从发现到治疗整个过程时间都偏晚。而这次疫情5岁以下儿童的肺鼠疫病例超过400例，是各年龄段中发病人数最多的。但因在流行季，只要出现发热、咳嗽等症状就首先被怀疑肺鼠疫进行隔离，由于确诊率低，到底这些儿童中有多少是真正的肺鼠疫就不可而知了。我们分析，像马国这样的医疗卫生体系，与西非三国（几内亚、利比里亚、塞纳利昂）类似，疫情基本是不能自主控制的。
【图4】马达加斯加生活环境
由于贫穷落后，许多人现今仍住茅草屋，光脚行走，靠拉平板车谋生计。下图为该国1922年就成立的鼠疫治疗中心，其简陋程度难以想象。
【图5】马达加斯加1922年就已成立的鼠疫治疗中心
WHO鼠疫疫情报告中提到，还有82名医务人员感染鼠疫，但这些医务人员感染来源并不清楚。实际上，个人防护用品严重不足，而且使用也不准确。因此，我们也在探讨，对于资源有限地区，最有效的防控措施是扩大治疗＋预防给药？并且，部分地区鼠类对鼠疫菌的耐受性也明显增强。我们应该思考，无论是马达加斯加还是中国，亦或是WHO，鼠疫的诊断标准都基本类似，我国不同的是有急热待查，要求更早地做出识别，而我国的疑似病例，相当于马国的Probable case。
【图6】肺鼠疫死亡病例胸片
这是一次鼠疫暴发后的首例死亡病例，患者感染腺鼠疫未及时治疗，发病7天后发展成肺鼠疫，咳嗽、咳血痰的第2天呼吸衰竭死亡。因此，一旦腺鼠疫发展到肺鼠疫，如果没有采取有效的抗生素治疗，病情极为凶险。但在马国当地，医生认为腺鼠疫不用进行隔离治疗，并且腺鼠疫患者还能自由活动，患者家属也可以一起生活，这也是造成病情延误导致死亡的重要原因之一。
【图7】2006年版马达加斯加鼠疫诊断标准
上图为2006年版马国鼠疫诊断标准，我国鼠疫诊断分类（鼠疫诊疗方案2011年版）为：
・1.急热待查
-具有临床表现
・2.疑似鼠疫患者
-急热待查患者具有动物或患者接触；或检出鼠疫F1抗原
・3.确诊病例
-分离到鼠疫菌；或
-PCR+检出鼠疫F1抗原；或
-鼠疫F1抗原的抗体滴度呈4倍以上増长
对比马国与我国的鼠疫诊疗方案，治疗上均首选链霉素，且马国和我国的剂量均比WHO推荐高很多。但马国对链霉素并不做皮试，假如一旦过敏就采取换药的方式继续治疗。在疾控方面也有很大区别。
【马国的疾控】：
1、无疫情报告和流行病学调查系统；
2、判断密接标准松散，怀疑密接就预防给药；
3、疑似病例不予排除。
【我国的疾控】：
1、甲类报告管理传染病；
2、2小时网络直报；
3、疾控中心2小时响应；
4、就地隔离治疗；
5、三报三不：「三报」即报告病死鼠、报告疑似鼠疫病人、报告不明原因的高热病人和急死病人，「三不」即不私自捕猎疫源动物、不剥食疫源动物、不私自携带疫源动物及其产品出疫区。
从动物身上检出菌比人更容易，难点就卡在这里，只能靠医生想到后及时报告！
上述可见，我国的疾控体系非常完善，甲类报告管理，加上2小时网络直报和疾控中心2小时响应，就地隔离治疗和三报三不的要求，从鼠疫的确定诊断来说，培养拿到细菌就可以确诊。培养最快的话24小时即可拿到细菌。但实际上由于人在感染后初期出现一些症状后往往会擅自使用一些抗菌药物，这对细菌检出造成影响，也就是说，使用抗生素后就不容易检出确诊，这是人感染鼠疫的一个检出难点。
第二个难点是目前检出的方式主要是通过抗原检测、抗体检测和核酸检测来判断，但这些方法，一般医院都不开展。抗原检测、抗体检测和核酸检测都是在疾控中心开展的，要想做到早诊断早确诊，首先需要第一个接诊的医生要先想到是鼠疫的可能，然后及时报告给当地疾控中心，把标本送到疾控中心检测。由于我国鼠疫病例这十几年报告仅二十多例，属于散发，大部分医生没见过鼠疫，遇到发热，肺炎病人，较难和鼠疫做鉴别诊断。
「鼠蚤叮咬」才是人感染鼠疫的主要途径，直接接触患者体液或病兽均可传染
鼠疫的自然疫源地分布在亚洲、非洲、美洲的60多个国家和地区。目前流行最广的3个国家是马达加斯加、刚果民主共和国和秘鲁。我国目前存在着12种类型的鼠疫自然疫源地，主要在西藏和青海，其他地区也有散发。
【图8】中国鼠疫疫源地
「鼠蚤叮咬」是人感染鼠疫的主要途径。鼠蚤是跳蚤的一种，跳蚤通常寄生在哺乳类动物身上，少数在鸟类，而鼠蚤一般寄生在鼠类身上，但如果家里的猫或者犬接触了带有鼠蚤的老鼠，也容易被传染而成为鼠蚤的寄主。第二种感染途径是人类通过捕猎、宰杀、剥皮及食肉等方式直接接触染疫动物，食用未煮熟的鼠疫病死动物（如旱獭、兔、藏系绵羊等），均可发生肠鼠疫。此外，鼠疫菌还可通过手部伤口，包括非常细小的伤口，如手指的倒刺等进入人体，然后经淋巴管或血液引起腺鼠疫或败血型鼠疫。
飞沫传播距离通常不超过3米，只有肺鼠疫可通过呼吸道传播
腺鼠疫并非通过飞沫传播，只有肺鼠疫可通过呼吸道传播。当肺鼠疫患者或动物呼吸道分泌物中含有大量鼠疫菌，就可通过呼吸、咳嗽将鼠疫菌排入周围空气中，形成细菌微粒及气溶胶，造成肺鼠疫传播。
【图9】肺鼠疫经呼吸道传播图示
但是，通过呼吸道的飞沫传播一般距离通常不超过3米，没有有效的个人防护、近距离密切接触肺鼠疫病人，就有可能被传染。毕竟目前经空气传播的疾病不是很多，而也只有经空气传播的病原体，才有可能远距离进行传播，可达到10米。
肺鼠疫和败血型鼠疫用药量大，有呼吸道症状者建议持续监测血氧
鼠疫是细菌引起的烈性甲类传染病，并发症：可引起多器官、多系统急性损伤，出现相关的并发症。需要严格隔离患者和疑似患者。
【鼠疫患者治愈出院要求】：
体温恢复正常，一般症状消失，可考虑出院。
不同病型者还需达到下列要求：
1.腺鼠疫患者，肿大的淋巴结仅残留小块能够移动的硬结，或完全触碰不到，全身症状消失后，观察3-5天,病情无复发。
2.肺鼠疫患者，体温恢复正常，一般症状消失，血、痰及咽部分泌物连续3次以上鼠疫菌检验阴性（每隔3天做鼠疫菌检验1次）。
3.败血型和其他类型鼠疫患者，体温恢复正常，一般症状消失，血液连续3次以上鼠疫菌检验阴性（每隔3天做鼠疫菌检验1次）。
做好患者卫生处理，患者的分泌物与排泄物彻底消毒或焚烧。患者所在区域内必须做到无鼠无蚤。一定要对患者做好卫生处理如更衣、灭蚤、消毒等。室内定期进行消毒，患者排泄物和分泌物应用含氯石灰或甲酚的皂液彻底消毒。
对患者采取抗菌治疗和对症支持治疗。鼠疫的治疗仍以链霉素（SM）为首选，注意早期、足量、总量控制的用药策略。用量根据病型不同、疫源地不同而异，肺鼠疫和败血型鼠疫用药量大，腺鼠疫及其他各型鼠疫用药量较小。
患者应卧床休息，给予患者流质饮食，或葡萄糖和生理盐水静脉滴注，维持水、电解质平衡。密切观察病情变化和生命体征，对出现呼吸道症状者，每天定时或持续监测脉搏血氧饱和度（SpO2），定期复查血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶谱、痰培养、血培养（第一次标本应当在抗菌药物使用前留取）和X线胸片，有条件者行动脉血气分析、肺部CT检查等。
发热大于38.5℃，或全身酸痛明显者，可使用解热镇痛药。高热者给予冰敷、酒精擦浴等物理降温措施。儿童禁用水杨酸类解热镇痛药。有心力衰竭或休克者，及时强心和抗休克治疗。有弥漫性血管内凝血（DIC）者在给予血小板、新鲜冰冻血浆和纤维蛋白原等进行替代治疗的同时给予肝素抗凝治疗。中毒症状严重者可适当使用肾上腺皮质激素。腺鼠疫肿大的淋巴结切忌挤压，皮肤病灶可予0.5%-1%的链霉素软膏涂抹，必要时可在肿大淋巴结周围注射链霉素并施以湿敷，病灶化脓软化后可切开引流。
腺鼠疫、肺鼠疫、败血症型鼠疫以及皮肤鼠疫的用药建议
根据卫生部下发的诊疗方案，对腺鼠疫的抗菌治疗，建议链霉素成人首次1g，以后0.5-0.75g，每4-6小时肌注（2-4g/d）。体温下降至37.5℃以下，全身症状和局部症状好转时逐渐减量。患者体温恢复正常后按常规用量继续用药3-5天。疗程一般为10-20天，链霉素使用总量一般不超过60g。肺鼠疫和败血症型鼠疫，建议链霉素成人首次2g，以后1g，每4-6小时肌注（4-6g/d）。全身症状和呼吸道症状显著好转后逐渐减量。疗程一般为10-20天，链霉素使用总量一般不超过90g。儿童根据具体病情确定给药剂量，参考剂量为30mg/（kg·d），每12小时1次。减量时要特别注意不要大幅度减量，防止病情反复。
【图10】皮肤鼠疫表现
还有一部分是皮肤鼠疫，按一般外科疗法处置皮肤溃疡，必要时局部滴注链霉素或敷磺胺软膏。有脑膜炎症状的患者，在特效治疗的同时，辅以氯霉素治疗，成人50mg/（kg·d），每6小时1次，静脉滴注，疗程10天，儿童根据具体病情确定给药剂量。亦可选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、第三代头孢菌素及四环素等。其他型鼠疫的治疗参考腺鼠疫治疗方法。
关于治疗药物，主要推荐庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等，可在链霉素过敏或妊娠情况下使用，具体用量可参见中国卫生健康委员会应急办公室发文。另可使用喹诺酮类、四环素类药物进行联合治疗。喹诺酮类药物抗菌谱广、抗菌活性强，属于浓度依赖性抗生素，目前主要用于联合用药。肺鼠疫和鼠疫败血症患者可采取氟喹诺酮类（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）的一种作为联合用药。环丙沙星：成人400-600mg/d，静脉滴注，或500mg/d，口服，每12小时一次，疗程10天。其他氟喹诺酮类可参照药物说明书使用。对临床各型鼠疫患者可采取四环素作为联合用药。四环素：成人：2g/d，每6小时一次，口服；儿童（9岁以上）：25-50 mg/ （kg·d），每6小时一次，口服。对于重症患者，给予常规抗休克治疗、呼吸支持治疗、纠正弥漫性血管内凝血（DIC）、维护其他重要脏器功能等治疗。
参考资料
[1] 《传染病学(第九版)》人民卫生出版社
[2] 中国疾病预防控制中心鼠疫诊疗方案（2011年版）
专家介绍
蒋荣猛
北京地坛医院感染二科主任医师，全国流行性感冒医疗救治专家组成员；负责国家感染质控中心和北京市感染质控中心的日常工作，参与制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。