摘要

近年来对变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的研究逐渐深入，检测方法日趋完善，国内外诊断标准也持续更新，2024年国际人类和动物真菌学会成立ABPA工作组，采用改良的德尔菲法对ABPA的诊断、分类、治疗进行了更新。新的指南有助于提高ABPA的诊断敏感度，对ABPA的不同分期给出了更加明确的定义，对口服糖皮质激素、三唑类药物、生物制剂、吸入两性霉素B等药物的使用提供了建议。

【关键词】肺曲霉菌病；烟曲霉菌；诊断；分类；治疗

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是曲霉（主要是烟曲霉）过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘（哮喘）样发作和反复出现的肺部阴影，典型患者多伴有中心性支气管扩张。该病并不少见，我国哮喘患者中ABPA的检出率为2.5%［1］，但临床上常被误诊或漏诊。规范ABPA/变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis,ABPM）的早期诊断和治疗，可及时控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生。1977年Rosenberg等［2］首次提出了ABPA的7条主要诊断标准。2013年国际人类和动物真菌学会（International Society for Human and Animal Mycology,ISHAM）对既往诊断标准进行了梳理，确定了ABPA的主要诊断标准和次要诊断标准［3］（以下简称“2013年ISHAM指南”）。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组结合我国实际情况，制定了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［4］（以下简称“2017年中国专家共识”），并于2022年进行更新［5］（以下简称“2022年中国专家共识”），提高了我国ABPA的诊治水平［6］。近10年来研究ABPA诊断和治疗的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）不断涌现。鉴于上述证据，2024年ISHAM成立了ABPA工作组，纳入了来自六大洲、从事成人和儿童肺病学、传染病学、临床真菌学和放射诊断专业的39名专家，通过德尔菲法评估新证据并给出推荐意见，对ABPA/ABPM诊断、分类和治疗的临床实践指南进行了更新［7］，以下简称“2024年ISHAM指南”。

1、ABPA/ABPM的定义

既往ABPA多特指烟曲霉过敏，其他真菌过敏引起的与ABPA相似的表现统称为ABPM。鉴于曲霉菌属的抗原库有相当大的重叠，2024年ISHAM指南建议由任何曲霉属（不仅是烟曲霉属）引起的变应性真菌病均可使用ABPA一词，曲霉属以外的真菌引起的变应性真菌病使用ABPM一词［7］。

2、诊断标准的变化

2024年ISHAM指南针对ABPA和ABPM分别制定了不同的诊断标准，都采用了基础疾病+必需条件+其他条件的诊断结构［7］，诊断标准的具体变化如下。

2.1 基础疾病

目前多数ABPA诊断标准中将哮喘［2,3,8-15］和囊性纤维化［3，9,13,16］列为ABPA的主要基础疾病，然而大量研究报告ABPA患者中无哮喘病史者占20%～41%［17-18］。2016年Agarwal等［19］提出的诊断标准、2017年中国专家共识［4］和2022年中国专家共识［5］均将COPD、支气管扩张等结构性肺病列入诊断标准。此次2024年ISHAM指南中也将基础疾病从哮喘、囊性纤维化扩展至哮喘、囊性纤维化、COPD、支气管扩张，以及其他相关的临床-影像学表现［7］。越来越多的研究证实COPD、支气管扩张患者甚至无明确呼吸道疾病的人群均可出现ABPA/ABPM的典型表现［20-23］，且有证据表明基础疾病为COPD的ABPA患者病死率高于基础疾病为哮喘的ABPA患者［24］。在诊断标准中修订基础疾病范围有助于及早发现这类患者并给予及时干预，从而改善患者预后。

2.2 必需条件

血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）升高和烟曲霉或其他真菌过敏仍是ABPA/ABPM诊断的必需条件。2024年ISHAM指南将血清总IgE的阈值从≥1 000 U/ml降低至≥500 U/ml［7］。血清总IgE的诊断阈值在不同诊断标准中一直存在差异，临床上也经常遇到症状和影像学表现均符合ABPA，但血清总IgE未达到1 000 U/ml的患者，这在非哮喘的ABPA患者中更为常见。此次2024年ISHAM指南采用≥500 U/ml这一阈值，也是基于该阈值敏感度更高（98%比91%），但特异度未受影响［7］，因此降低血清总IgE的诊断阈值有助于及早诊断患者并开始适当的治疗，以预防并发症发生。2017年中国专家共识［4］和2022年中国专家共识［5］中建议如果满足其他诊断条件，血清总IgE＜1 000 U/ml也可考虑诊断。此次2024年ISHAM指南中也注明如果满足所有其他标准，血清总IgE＜500 U/ml也可以诊断ABPA/ABPM［7］。血清总IgE可以反映疾病活动度，治疗期间血清总IgE下降，临床稳定期间的血清总IgE可以作为患者的基线总IgE，如后续随访中血清总IgE水平较基线升高≥50%可以诊断为急性加重。

2024年ISHAM指南中明确推荐血清烟曲霉特异性免疫球蛋白E（special immunoglobulin E，sIgE）检测作为筛查烟曲霉过敏的首选体外检测方法，诊断界值设定为≥0.35 kUA/L（荧光免疫检测）［7］。血清烟曲霉sIgE检测的敏感度（99%～100%）要高于传统的过敏原体内检测方式（88%～94%）［25-26］，并且随着检测方法的规范化和检测技术的普及，其适用性更为广泛。对于既往无烟曲霉致敏的哮喘患者，如果出现不明原因的哮喘控制不佳，应当重新评估致敏。重组烟曲霉抗原sIgE检测尚未普及应用，因此不建议常规使用。国内研究发现ABPA患者重组烟曲霉抗原sIgE水平高于其他真菌致敏性疾病患者，对重组烟曲霉抗原成分的深入分析有助于区分ABPA和其他真菌致敏性疾病［27］。

2.3 其他条件

外周血嗜酸性粒细胞升高、影像学特征性表现、血清烟曲霉沉淀抗体阳性和烟曲霉特异性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）升高是诊断ABPA的其他条件。2024年ISHAM指南仍推荐血嗜酸性粒细胞计数≥0.5×109/L作为诊断标准；痰嗜酸性粒细胞计数增多可能是嗜酸性粒细胞炎症更准确的标志物，但由于痰细胞分类计数尚未得到规范化推广，因此痰嗜酸性粒细胞计数尚不适宜纳入诊断标准［7］。影像学检查优先推荐胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）,出现高密度黏液栓（CT值高于脊柱旁骨骼肌CT值）是ABPA患者的特征性影像学表现，其诊断ABPA的敏感度和特异度分别为35%和100%［26］。2024年ISHAM指南取消了血清烟曲霉沉淀抗体阳性这一标准，与免疫沉淀反应相比，真菌特异性IgG测定更易实施且敏感度更高［7］。目前不同厂家烟曲霉特异性IgG检测的诊断界值不同，建议通过进一步研究获得关于不同人群和使用不同免疫测定法检测烟曲霉特异性IgG的最佳临界值数据。

ABPA患者中曲霉的痰培养阳性率为39%～60%，但痰真菌培养在诊断ABPA方面的敏感度和特异度较低，也很难区分定植真菌和致敏真菌［28-29］，不建议将痰真菌培养用于诊断ABPA。与ABPA不同，反复分离真菌对于诊断ABPM至关重要［30］，因此2024年ISHAM指南中增加了2次痰真菌培养阳性或单次支气管肺泡灌洗液真菌培养阳性作为ABPM诊断标准的其他条件［7］。虽然曲霉痰培养阳性对于ABPA的诊断并非必需，但考虑到耐药问题，建议在使用抗曲霉药物前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。在开始抗真菌治疗之前也可应用痰真菌培养结果评估唑类药物的耐药情况。此外，我国一项回顾性研究使用新一代宏基因组测序方法检测样本中的烟曲霉序列，结果表明气道组织中存在烟曲霉定植的ABPA患者的临床症状更严重，疾病加重风险更高［31］。随着基因测序技术的广泛应用，应进一步评估基因测序在ABPA诊断中的应用价值。

2.4 其他检查方法

痰液（特别是痰栓）显微镜检查可发现嗜酸性粒细胞和曲霉菌丝，有时可见夏科-莱登结晶，偶尔可见分生孢子。2021年日本ABPA的诊断标准中纳入了支气管黏液栓中存在嗜酸性粒细胞炎症和真菌菌丝、痰培养或支气管肺泡灌洗液中出现真菌菌丝生长，其敏感度（94.4%）较既往Rosenberg等［2］提出的诊断标准（敏感度49.2%）和2013年ISHAM 指南［3］中的ABPA诊断标准（敏感度82.7%）明显提高［14］。此次2024年ISHAM指南中未将病理学检查纳入诊断标准［7］。

半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的重要组成部分，检测血清半乳甘露聚糖已被批准用于诊断侵袭性肺曲霉病。然而，ABPA患者中血清半乳甘露聚糖检测的准确性较差［32］，不建议将其用于诊断ABPA。

支气管镜检查可用于获取呼吸道样本进行真菌培养，但大多数专家不建议常规使用支气管镜检查来诊断ABPA。建议在以下情况下对疑似ABPA/ABPM患者进行支气管镜检查［33-35］：（1）诊断不明确；（2）疑似ABPM但痰培养信息不足或无法获得痰液标本；（3）不明原因的咯血；（4）疑似慢性感染（结核性或非结核性分枝杆菌感染）的患者在开始糖皮质激素治疗前明确诊断。

MRI对ABPA患者的诊断能力并不优于胸部CT，因此不推荐ABPA患者应用MRI。

表1总结了2013年ISHAM指南［3］、2022年中国专家共识［5］中的ABPA诊断标准，以及2024年ISHAM指南［7］中的ABPA/ABPM诊断标准。

3、分类标准的变化

3.1 临床分期

ABPA是一类易于复发的慢性疾病，其病情迁延反复，因此对其进行准确的临床分类有助于区分患者所处的不同阶段。既往将ABPA分为5个阶段［9］，2013年ISHAM指南［3］进一步将分期修订为0～6期，但这一分期并没有按照严重程度排序，患者也不一定从一个阶段进展到另一个阶段，因此在2024年ISHAM指南中经相关专家讨论，去除了无症状期（0期）、恶化期（3期）和糖皮质激素依赖性哮喘期（5b期），分为急性期、恢复期、缓解期、治疗依赖期和进展期5个阶段，并删除了各期的编号［7］。新诊断的ABPA/ABPM和ABPA/ABPM急性加重合并为急性期，但需要排除单纯哮喘或支气管扩张（感染性）引起的急性加重。当患者无哮喘样发作或ABPA急性加重，不依赖口服糖皮质激素（oral corticosteroid,OCS）治疗且肺功能最佳时，即可诊断为缓解期。使用抗真菌药物或生物制剂治疗后也可出现缓解，部分患者还可自发缓解。进展期ABPA则定义为出现广泛性支气管扩张或合并Ⅱ型呼吸衰竭、肺源性心脏病的患者。

表2总结了2013年ISHAM指南［3］、2022年中国专家共识［5］和2024年ISHAM指南［7］中ABPA临床分期的变化。

3.2 影像学分类

2024年ISHAM指南中的影像学分类由原来2013年ISHAM指南［3］中的4类扩展为5类，包括血清型ABPA（serological ABPA,ABPA-S）、支气管扩张型ABPA（ABPA with bronchiectasis,ABPA-B）、黏液栓塞型ABPA（ABPA with mucus plugging,ABPA-MP）、高密度黏液栓型ABPA（ABPA with high-attenuation mucus,ABPA-HAM）、慢性胸膜肺纤维化型ABPA（ABPA with chronic pleuropulmonary fibrosis,ABPA-CPF）［7］。符合主要标准和其他次要标准但影像学表现正常者，可诊断为ABPA-S［5］。新增加的ABPA-MP指有黏液栓塞表现但没有特征性高密度黏液栓的ABPA患者，如果胸部CT既可见支气管扩张又可见黏液栓塞也应归为ABPA-MP，因为黏液栓塞与预后更相关。

表3总结了2013年ISHAM指南［3］和2024年ISHAM指南［7］中ABPA影像学分类的变化。

4、治疗

ABPA/ABPM的治疗原则包括使用抗炎药物（糖皮质激素或靶向2型免疫反应的生物制剂）抑制免疫反应或使用抗真菌药物减少气道真菌定植。治疗目标是缓解症状，改善哮喘控制情况，预防哮喘和ABPA急性加重，避免支气管扩张进展，并最大限度地减少与治疗相关的不良事件。

4.1 ABPA急性期的治疗

OCS仍是ABPA急性期的最优选治疗方法。近期一项RCT对比了低剂量OCS（泼尼松龙0.50 mg·kg-1·d-1，每天服用持续2周，然后隔日服用持续8周，随后每2周减量5 mg，3～5个月后停药）与高剂量OCS（泼尼松龙0.75 mg·kg-1·d-1，持续6周，然后0.50 mg·kg-1·d-1持续6周，随后每6周减量5 mg，8～10个月后停药）的疗效，结果显示2组患者ABPA急性加重的频率相似，低剂量导致的不良事件较少，但低剂量组在治疗6周时临床影像学表现和免疫学反应改善较差［36］。专家组推荐使用低至中等剂量泼尼松龙口服治疗的疗程为4个月。

三唑类药物对于ABPA急性期的治疗作用在单中心RCT中也得到了验证［37］，2024年ISHAM指南推荐口服伊曲康唑（4个月）作为有OCS使用禁忌患者的替代治疗方案［7］。一项纳入191例患者的RCT发现，与单独使用泼尼松龙相比，泼尼松龙和伊曲康唑联合治疗并未显著降低ABPA的急性加重率，且不良事件发生率更高［9］，因此不推荐使用伊曲康唑和糖皮质激素联合用药作为急性期ABPA的一线治疗。但也有研究显示对于血嗜酸性粒细胞计数＞1.0×109/L和广泛性支气管扩张（≥10节段）的患者，伊曲康唑和糖皮质激素联合治疗可降低1年急性加重率［38］。抗真菌药物推荐用于不能耐受OCS的急性期ABPA患者的初始治疗，推荐口服伊曲康唑（200 mg/次，2次/d，疗程4个月），口服伏立康唑（200 mg/次，2次/d），口服泊沙康唑（400 mg/次，2次/d），口服艾沙康唑（200 mg/次,1次/d），雾化两性霉素B脱氧胆酸盐（10 mg/次,2次/d，每周3～6次），雾化两性霉素B脂质体（25～50 mg/次，每周2次）［7］。不推荐口服伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑作为治疗急性期ABPA的一线药物，也不推荐吸入糖皮质激素和使用生物制剂作为ABPA急性期的首选治疗方案。

4.2 ABPA复发的治疗

近50%的患者在停药后会出现复发［39］。ABPA复发的标准包括临床症状持续恶化（≥2周）或胸部影像学检查出现新浸润，同时血清总IgE比缓解期总IgE升高约50%。目前尚无ABPA复发患者治疗相关的RCT，专家建议采用口服泼尼松龙和伊曲康唑联合治疗近1～2年复发2次及以上的患者。

4.3 治疗依赖期ABPA患者的治疗

近10%～25%的ABPA患者会出现治疗依赖。既往有RCT提示伊曲康唑可降低治疗依赖期ABPA患者OCS的使用剂量、痰嗜酸性粒细胞计数，并降低ABPA的复发风险［40-41］。此外，生物制剂可能有助于治疗依赖期ABPA患者的治疗。尽管有研究认为抗真菌药物和糖皮质激素联用可以降低ABPA患者的急性加重率［38］，但要取得更好的疗效，还需采用生物制剂作为补充治疗［42］。奥马珠单抗是ABPA中应用最多的生物制剂，可改善患者症状，降低急性加重频率和哮喘患者住院率，改善肺功能，并减少OCS的使用剂量［43-44］，但是应用剂量和加用时机尚需进一步探讨。美泊利单抗（抗IL-5）、贝那利珠单抗（抗IL-5R）、度普利尤单抗（抗IL-4Rα）也已用于ABPA患者。生物制剂在治疗依赖期ABPA患者中的应用有待包含大量样本的随机、双盲、对照前瞻性试验进一步验证，持续低剂量OCS应该是治疗依赖期ABPA患者治疗的最后选择。

4.4 ABPA缓解期的治疗

缓解期应根据现有指南［45-46］对ABPA患者的基础疾病哮喘和（或）支气管扩张进行治疗（吸入糖皮质激素、吸入长效支气管扩张剂、雾化盐水、抗生素等）。第1年每3～6个月复查1次，监测症状、血清总IgE水平和肺功能，此后每6～12个月复查1次。长期使用伊曲康唑、雾化两性霉素B脱氧胆酸盐（10 mg/次，2次/d，1周3 d）和生物制剂可延长缓解期，预防ABPA复发［47-48］。

4.5 环境控制

曲霉是一种常见的霉菌，存在于各种环境中，包括土壤、腐烂的植被和室内环境。接触环境中的曲霉孢子可能导致病情加重。因此建议尽量减少有可能吸入大量曲霉孢子的活动［49］。如果此类活动不可避免，应佩戴外科口罩或更有效的N95口罩以最大限度地减少曲霉孢子吸入。此外，定期清洁和维护供暖、通风和空调系统可以防止霉菌生长［50］，定期使用湿布清洁打扫生活空间可减少孢子积聚和扩散到空气中。确保浴室、厨房和其他容易积聚湿气的区域通风良好，及时发现并解决居室漏水问题，避免在室内摆放大量绿植，避免盆土过于潮湿发霉都可以防止霉菌生长［51］。

表4总结了2013年ISHAM指南［3］、2022年中国专家共识［5］和2024年ISHAM指南［7］中ABPA治疗推荐方案的变化。

5、总结与展望

2024年ISHAM指南［7］收集了近年来关于ABPA治疗的新证据，对原有的诊断治疗方案进行了更新，对OCS、三唑类药物、生物制剂、吸入两性霉素B等的使用提供了新建议。然而，相关证据仍局限于小规模、单中心的RCT或病例报告，大部分研究来源于印度、英国等ABPA高发地区。由于真菌生长与地理位置、气候条件密切相关，不同地区ABPA的发生率、疾病特征和病情演变也存在差别，因此这些方案的广泛推广还需要进一步验证。如2024年ISHAM指南推荐烟曲霉sIgE作为ABPA筛查的首要检验方法［7］，但血嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE检测更为普及，且有助于哮喘患者的炎症类型评估，以及与嗜酸性肉芽肿性多血管炎等疾病鉴别，因此对哮喘患者首先筛查血嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE更符合我国的临床实践。对于无症状的ABPA患者和ABPA-S患者，2024年ISHAM指南不推荐加用全身治疗，建议密切随访确定个体化治疗方案［7］。但长期随访中发现部分ABPA-S患者逐渐出现影像学异常，甚至进展至中心性支气管扩张，无症状患者也容易出现影像学进展。如何识别无症状的高危ABPA患者仍需进一步研究确认。

此次2024年ISHAM指南［7］纳入了10年来ABPA诊断、治疗相关研究的新证据，同时通过德尔菲法征求专家意见，对ABPA的诊断、分期、治疗提出了更新意见。新的指南有助于提高ABPA的诊断敏感度，对ABPA的不同分期给出了更加明确的定义，基于黏液栓塞与免疫反应的关联，强调了黏液栓塞在影像学分类中的重要性。治疗方面，OCS仍是ABPA治疗的基石，同时提升了三唑类药物单独治疗的重要性，规范了联合治疗的应用推荐，也强调了个体化治疗的重要性，对部分治疗反应欠佳或反复发作的患者可能需要延长疗程或使用更高剂量。生物制剂、吸入两性霉素B等新药物的使用为治疗依赖期ABPA患者提供了更多的治疗选择。还规范了ABPA病情监测的指标和时间间隔。在此基础上，对ABPA进行更大规模的多中心研究和相关基础研究，有助于进一步加强对这一气道变应性疾病的认识，提高ABPA的早期诊断和规范治疗水平，让更多的患者实现病情的长期稳定控制。

（参考文献略）

作者：刘颖 马一凡 马艳良；单位：北京大学人民医院呼吸与危重症医学科，北京 100044；通信作者：马艳良，Email:helloyl1979@126.com

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接戳：【指南解读】《ISHAM临床实践指南：变应性支气管肺曲霉病/真菌病的诊断、分类和治疗（修订版）》解读

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry