摘要

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的慢性气道炎症性疾病，具有一定的异质性。部分慢阻肺患者表现为以嗜酸性粒细胞（EOS）增加为特征的2型炎症内型。《慢性阻塞性肺疾病全球创议（2024版）》新增血EOS计数作为慢阻肺初始评估指标之一，提出用血EOS计数来预测吸入性糖皮质激素(ICS)在预防未来急性加重方面的作用，并指导ICS应用。本文就EOS与2型炎症在慢阻肺患者临床治疗和预后方面的进展进行解读，以期为慢阻肺的精准个体化治疗提供参考。

【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；肺嗜酸粒细胞增多；2型炎症；糖皮质激素类；分子靶向治疗

《慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)2024》于2023年11月13日发布，相较于GOLD 2023进行了十大更新，包括扩充一秒率正常的肺功能受损概念，增加肺过度充气部分，增加吸入支气管扩张剂前进行肺功能检查的说明，增加慢阻肺目标人群筛查部分，初始评估更新血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）计数内容，更新肺间质异常部分，修订戒烟部分，更新疫苗接种推荐，扩充吸入治疗管理内容和增加戒烟药物治疗。本文主要关注更新要点中的血EOS计数部分。

慢阻肺发病机制的异质性是治疗难点之一。慢阻肺的发病机制涉及多种炎症细胞的激活，如淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和EOS。有10%～40%的慢阻肺患者表现为以EOS增加为特征的2型炎症内型［1］。2型炎症是以Th2细胞、2型天然淋巴细胞（group 2 Innate lymphoid cells,ILC2s），以及相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）等为主所介导的炎症，引起效应细胞活化增殖（如B细胞活化成浆细胞分泌免疫球蛋白E）或被募集活化（如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和EOS），导致局部受累器官微循环扩张，通透性增加，渗出增多，相关细胞浸润等炎症反应［2］。目前高EOS的临界值尚未统一，研究多将血中EOS≥300个/μl或血中EOS分类≥2%和（或）痰中EOS≥3%定为EOS型慢阻肺［3-6］。基于慢阻肺血EOS与气道2型炎症标志物的相关性，血EOS在短期内较好的稳定性［7-9］，血EOS预测急性加重的能力，对第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）下降的影响，以及预测吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)治疗反应的程度，在沿用慢阻肺初始评估框架的基础上，GOLD 2024新增血EOS计数作为初始评估指标之一，与气流阻塞严重程度、症状、既往中重度急性加重史，以及共患病共同列入慢阻肺病初始评估体系［10］。充分了解以EOS为代表的2型炎症，对于慢阻肺风险评估、药物治疗选择和降低疾病负担等具有重要意义。本文就EOS与2型炎症在慢阻肺患者治疗与预后的进展进行解读。

1、血EOS与气道2型炎症

尽管与健康对照组存在重叠，慢阻肺患者的血EOS计数依然较高［11-12］。高血EOS计数的慢阻肺患者痰、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）和黏膜下EOS数量亦显著升高［13］。研究显示在弹性蛋白酶多次给药诱导的肺气肿模型中，出现以EOS为主的炎症反应。EOS通过产生溶酶体组织蛋白酶L（cathepsin L,CTSL）降解破坏细胞外基质，抑制肺组织的损伤修复，从而促进了肺气肿的发生发展过程［14］。在慢阻肺患者中，血CTSL的表达水平与血EOS增加相关［14］。

高血EOS计数的慢阻肺患者痰IL-5、BALF中半胱氨酸-半胱氨酸基序趋化因子配体（cysteine-cysteine motif chemokine ligand，CCL)20、CCL24、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-7、金属蛋白酶组织抑制因子1和MMP-9均显著升高［13］，且网状基底膜厚度增加，存在组织重塑［13］。George等［15］的研究显示，在慢阻肺EvA队列中，支气管上皮刷检有12个基因与血EOS计数相关；而在哮喘UBIOPRED队列中，1 197个基因与血EOS计数相关，两队列中共同存在的与血EOS有关的基因是胱抑素SN（cystatin SN，CST1），并在独立队列中得到了重复。尽管哮喘和慢阻肺之间有共同的“可治疗特征”，但这些临床特征背后的分子机制不同。Higham等［16］检测慢阻肺患者支气管上皮刷检、痰中与2型炎症相关的6个基因，观察到与血EOS减少的慢阻肺患者相比，血EOS增多的患者4个基因（CLCA1、CCL26、IL-13和CST1）的表达增加，提示EOS型慢阻肺的支气管上皮、痰中均有2型炎症。

尽管血液和肺或气道2型炎症生物标志物之间并不严格一致，但慢阻肺患者较高的血EOS计数与肺或气道内EOS数量增加及较高的2型炎症标志物水平相关［10］。这些气道炎症差异或可解释不同的血EOS计数对ICS治疗的反应差异［17］。

2、血EOS与急性加重风险

部分研究显示血EOS可预测慢阻肺患者未来的急性加重风险。COPDGene队列和ECLIPSE队列研究［3］分别纳入1 553和1 895例慢阻肺患者，结果显示慢阻肺患者的急性加重风险随血EOS计数的增加而升高。分层分析显示，与血EOS计数≥300个/μl相关的急性加重风险增加是由有频繁急性加重史的患者驱动。一项哥本哈根研究纳入7 225例慢阻肺患者，血EOS计数≥340个/μl的慢阻肺患者重度急性加重风险增加1.76倍［18］。相反，在Casanova等［19］的研究中，慢阻肺患者血EOS≥300个/μl 持续2年以上不是慢阻肺急性加重的危险因素，而高血EOS计数与较好的生存率相关［19］。SPIROMICS队列研究分别比较了痰EOS≥1.25%和＜1.25%，以及血EOS≥200个/μl和＜200个/μl慢阻肺患者的急性加重发生频率，结果显示痰EOS水平与患者急性加重风险显著相关，但血EOS水平与慢阻肺急性风险无关联［20］。各项研究间的差异可能与纳入患者的既往急性加重史和ICS使用情况不同有关。目前，尚没有足够的证据表明应使用血EOS来预测慢阻肺患者未来的急性加重风险［10］。

一项针对35 456例韩国成年人的队列研究，在随访（中位时间5.6年）后，5 008例受试者发展成了慢阻肺(发病率为2.1/1 000人年)。血EOS计数100～＜200个/μl、 200～＜300个/μl、 300～＜500个/μl和≥500个/μl的患者与＜100个/μl的患者相比，发生慢阻肺的HR分别为1.07、1.30、1.46和1.72。在无慢阻肺的年轻个体中，较高的血EOS计数与随后发生慢阻肺的风险增加相关［21］。

3、血EOS与肺功能

CanCOLD研究显示血EOS计数≥300个/μl是老年人肺功能加速下降的独立危险因素。血EOS≥300个/μl的受试者，FEV1的绝对值变化为-67.30 ml/年。定量CT分析发现，在非慢阻肺受试者中，血EOS≥300个/μl亚组与血EOS＜150个/μl亚组相比，气体限闭增加；而在慢阻肺患者中，血EOS≥300个/μl亚组中心气道壁增厚，气道总数减少，表明气道重构增加［22］。在排除ICS使用情况干扰后，血EOS计数可能成为肺功能下降预后的生物标志物［10］。

4、血EOS与ICS治疗

GOLD 2024指出血EOS计数可预测ICS（在规律使用支气管扩张剂维持治疗的基础上加用）在预防未来急性加重方面的作用程度。作为药物治疗管理的一部分，GOLD 2024推荐使用血EOS计数指导ICS的应用［23-28］。GOLD 2024推荐当血EOS≥300个/μl时，初始治疗考虑在双支气管扩张剂基础上联合ICS治疗。随访时，对于使用长效β2受体激动剂(long-acting β2 agonist，LABA)或长效胆碱能受体阻断剂(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)单药治疗后仍发生急性加重的患者，若血EOS≥300个/μl可升级为含ICS的三联治疗；对于使用LABA+LAMA治疗后仍发生急性加重的患者，若血EOS≥100个/μl可升级为含ICS的三联治疗［10］。

三项随机对照研究的事后分析显示，单独接受LABA治疗的患者，随着血EOS计数的增加，急性加重呈非线性增加。当血EOS计数≥100个/μl时，LABA+ICS与单独使用LABA相比，急性加重减少［23］。血EOS计数也可用来预测LABA+ICS的治疗效应，如FEV1增加和圣乔治呼吸问卷(St.George＇s respiratory questionnaire，SGRQ)评分降低［23］。FORWARD研究的事后分析得出类似结论，对于血EOS≥181.6个/μl的慢阻肺患者，使用LABA联合ICS治疗降低急性加重风险疗效显著优于LABA单药治疗［24］。另一项研究显示血EOS≥2%的慢阻肺患者，使用LABA+ICS与LABA单药治疗比较，明显降低了慢阻肺患者急性加重风险，随着血EOS水平的升高2组差异更加显著［26］。

TRINITY研究显示，与LAMA单药治疗相比，固定三联或开放三联治疗对降低急性加重率的影响在血EOS较高的亚组（血EOS≥2%）中更大［27］。IMPACT研究中，无论血EOS水平如何，LABA+LAMA+ICS三联治疗的慢阻肺患者中度或重度加重的年发生率低于LABA+ICS或LABA+LAMA双药联合治疗，但在血EOS计数≥150个/μl的患者中急性加重率降幅更大［28］。TRIBUT研究结果类似，与LABA+LAMA相比，LABA+LAMA+ICS降低血EOS≥2%患者的急性加重率［25］。英国临床实践研究数据库（CPRD）的研究显示，单一装置的LABA+LAMA+ICS三联疗法较LABA+LAMA双支扩剂治疗E组患者首次中重度急性加重的校正HR=0.90（95%CI：0.82～0.99），其中血EOS≥300个/μl者的HR=0.82（95%CI：0.69～0.97），而血EOS＜300个/μl者的HR=0.94（95%CI：0.82～1.06）。因此，血EOS≥300个/μl的E组患者使用单一装置的三联疗法较双支扩剂中重度急性加重的风险更低。但血EOS＜300个/μl的患者使用三联在减少中重度急性加重方面并不比双支扩剂更有效，且同时导致住院的严重肺炎风险增加43%［29］。

5、2型炎症的靶向治疗

尽管ICS可以降低慢阻肺患者的EOS，疗效较好，但是仍有30%～40%的慢阻肺患者在接受三联疗法的情况下仍存在中度或重度急性加重［27］。靶向治疗在重症哮喘患者中已取得了较好的疗效。为解决未满足的临床需求，针对慢阻肺患者2型炎症的靶向治疗也在进行研发和临床试验。慢阻肺的新型候选靶向治疗药物包括阻断IL-5(Mepolizumab和Benralizumab)，IL-4和IL-13(Dupilumab)，IL-33(Itepekimab,Tozorakimab和Astgolimab)，TSLP(Tezepelumab)等途径的药物。

5.1 IL-4和IL-13

IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因素，其与共同的受体IL-4Ra结合，导致气道上皮细胞释放趋化剂，特别是嗜酸细胞活化趋化因子3，促进2型炎症细胞(包括EOS)的激活和运输［30］。Dupilumab是一种阻断IL-4Ra的全人源单克隆抗体。Ⅲ期、双盲、随机对照的BOREAS研究（n=939）显示，对于血EOS计数≥300个/μl且使用标准三联治疗仍有急性加重风险的慢阻肺患者，Dupilumab组中度或重度加重的年发生率为0.78次/年，低于安慰剂组为1.10次/年。第12周时，Dupilumab组患者FEV1较基线改善160 ml，高于安慰剂组的77 ml，这一差异持续到第52周。第52周时，Dupilumab组的SGRQ评分、慢阻肺呼吸系统症状评分均下降。因此，血EOS计数升高的2型炎症慢阻肺患者，接受Dupilumab治疗急性加重更少，肺功能和生活质量更好，严重呼吸道症状更少［31］。这一发现对临床实践的变革具有潜在的重要价值，有待进一步研究确认［10］。

5.2 IL-5

IL-5在骨髓EOS祖细胞的分化和成熟中起着至关重要的作用，并诱导EOS释放到循环中，延长其在循环和组织中的存活时间［6］。一项IL-5抗体Mepolizumab的随机对照研究，纳入过去2年中至少1次痰EOS＞3%且有吸烟史的中重度慢阻肺患者，应用Mepolizumab治疗6个月，痰EOS均减少，但未能显示出肺功能和急性加重率的改善［32］。两项Ⅲ期、随机安慰剂对照、双盲、平行组研究，比较Mepolizumab与安慰剂对基于ICS三联维持治疗的有中重度急性加重史慢阻肺患者的疗效。METREO研究（n=674）显示年中重度急性加重率未减少，而METREX研究（n=837）显示EOS表型亚组（入组时血EOS计数≥150个/μl或过去1年内血EOS计数≥300个/μl）年中重度急性加重率减少。对于EOS表型的慢阻肺患者，100 mg的Mepolizumab可以降低患者慢阻肺中重度急性加重率，嗜酸粒细胞气管炎症可促进慢阻肺急性加重［33］。

在两项Ⅲ期研究GALATHEA、TERRANOVA中，对有中重度急性加重史和血EOS计数≥220个/μl的中度至极重度慢阻肺患者，使用IL-5R抗体Benralizumab治疗不能减少年急性加重率［34］。但一项事后分析显示，基线血EOS计数≥220个/μl、反复急性加重发作≥3次/年且已在接受三联治疗的亚组患者，对Benralizumab的治疗反应最佳，急性加重率较安慰剂组显著减少［35］。

5.3 IL-33

IL-33是气道上皮细胞中的一种警报素。上皮损伤信号增加了IL-33的表达和分泌，通过其跨膜受体致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）导致先天和适应性免疫细胞的招募和激活，同时驱动2型和非2型炎症［36-37］。一项双盲Ⅱa期试验，在中重度慢阻肺患者中，IL-33抗体Itepekimab治疗未实现降低其急性加重的年发生率，但降低了曾经吸烟者的急性加重率，并改善了肺功能［38］。ST2抗体Astegolimab尽管可以降低慢阻肺患者血和痰EOS水平，改善健康状况（SGRQ），但是对于降低患者急性加重发生率并未显示出较好的疗效。

6、总结

以血EOS增多为特征的慢阻肺患者在规律支气管扩张剂治疗基础上加用ICS后可能产生临床获益。GOLD 2024将血EOS计数纳入慢阻肺的初始评估体系，用以识别气道2型炎症，以及预测ICS治疗反应性并指导应用。充分评估血EOS水平，应用血EOS指导初始治疗方案的制定及随访治疗方案的调整，对推动慢阻肺的规范化全程管理具有重要意义。但血EOS在慢阻肺中的应用仍存在一些问题：(1)慢阻肺患者血EOS计数的稳定性受基线期EOS水平、年龄、性别、疾病严重程度和糖皮质激素治疗等因素影响，其在较高的EOS阈值下差异性较大［8］。(2)血EOS的分类标准尚未统一，不同研究应用不同的血EOS计数或百分比。(3)血EOS与气道2型炎症生物标志物之间存在着差异，血EOS不能完全反映气道2型炎症的水平。（4）血EOS预测急性加重的价值仍存在争议。血EOS预测急性加重，以及指导ICS治疗的阈值尚未确定。（5）血EOS相关的靶向治疗研究结果不尽相同。以上问题还有待进一步研究，需要继续探索临床适用性高的2型炎症标志物。Dupilumab治疗血EOS计数升高的2型炎症慢阻肺患者具有较好的疗效。需进一步开展临床试验识别2型炎症靶向治疗的获益人群，以实现慢阻肺的精准靶向治疗。

（参考文献略）

作者：廖艺璇 郭岩斐；单位：北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究所,北京 100730；通信作者：郭岩斐，Email:yanfeiguo2003@126.com

引用本文：廖艺璇,郭岩斐.《慢性阻塞性肺疾病全球创议(2024版)》解读:嗜酸性粒细胞和2型炎症[J].国际呼吸杂志,2024,44(6):637-642.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20240417-00204.

基金项目：首都卫生发展科研专项（2024-2-4057）

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接戳：【指南解读】《慢性阻塞性肺疾病全球创议（2024版）》解读：嗜酸性粒细胞和2型炎症

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry