目的：探讨慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）晨间症状与其他临床特征之间的关系，寻找影响晨间症状的相关危险因素。

方法：选取中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的 153 例稳定期慢阻肺患者进行横断面观察性研究。采用慢性阻塞性肺疾病晨间症状量表中文版（COPD-MSD 中文版）评估晨间症状，同时进行改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）、慢阻肺评估测试问卷（CAT）、临床慢阻肺问卷（CCQ）评分，计算 BODEx 指数。

结果：153 例慢阻肺患者平均年龄为（59.6±7.6）岁，第 1 秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比为（52.0±20.7）%。慢阻肺患者晨间症状评分中位数为 31.00 分，各慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分组患者的晨间症状评分存在差异（P<0.001）：GOLD A 组评分中位数为 23.50（20.00～27.25）分，GOLD B 组为 31.00（26.00～38.00）分，GOLD C 组为 30.00（23.75～35.75）分，GOLD D 组为 36.50（27.00～47.50）分。在不同的 mMRC、CAT、CCQ 评分下，晨间症状评分中位数之间差异具有统计学意义（均 P=0.000）。晨间症状评分与 FEV1 占预计值百分比呈负相关（r=–0.24，P<0.001），与 mMRC、CAT、CCQ、BODEx 指数评分均呈正相关（r 值分别为 0.50、0.60、0.53 和 0.40，均 P<0.001）。多重线性回归分析显示 CAT 评分是与晨间症状评分高低相关的重要因素（B=0.829，P<0.001）。

结论：晨间症状与评估慢阻肺疾病严重程度的多项临床指标相关，其中健康状况与晨间症状相关程度最高，因此临床评估慢阻肺患者晨间症状对患者病情的综合评估能提供一定帮助。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见呼吸道疾病，严重危害人类健康[1]。我国最新流行病学调查研究结果显示，20 岁及以上成人的慢阻肺患病率为 8.6%，40 岁以上则达 13.7%，60 岁以上人群患病率已超过 27%[2]。世界卫生组织调查预计至 2030 年慢阻肺将成为全球第三大死亡原因[3]。慢阻肺临床表现多种多样，其主要表现包括呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷及其他特征（如疲劳、消瘦和厌食等）[1]。研究表明早晨是慢阻肺患者症状最严重的时间，且晨间症状会对患者的健康状况、日常生活能力产生一定的影响[4-8]。目前国外有学者已研发出一些定量测评量表工具用于评估慢阻肺晨间症状，比如慢性阻塞性肺疾病晨间症状日记（COPD-MSD）[9]、PRO-晨间症状问卷[10]、晨间日常生活能力问卷（CDLM）和胸部症状综合问卷（GCSQ）等[11]。国内研究显示慢性阻塞性肺疾病晨间症状量表中文版（COPD-MSD 中文版）具有良好的信度和效度，可以为临床医师评估中国慢阻肺患者晨间症状提供帮助[12]。

临床上常需对慢阻肺患者的病情及健康水平进行一个全面的评价，从而评估病情严重程度并指导治疗。其中评估慢阻肺病情的方法包括肺功能、慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2017 版「ABCD」评估工具[1]、改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）[13]、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[14]、慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）[15]、临床慢阻肺问卷（CCQ）[16]等，此类评估方法被广泛使用于临床，对慢阻肺患者的症状、生活状态、功能、心理等方面进行综合评估，也可用于预测急性加重风险，对急性加重期进行监测，及时调整治疗方案，以评估预后。其余评估慢阻肺临床症状的复合指标，如 BODE 指数是基于体重指数（B）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）和运动能力（E）的多维分级系统[17]，越来越多地用于慢阻肺患者的病情预后评估。Soler-Cataluña 等[18]发现用慢阻肺患者过去 1 年急性加重次数代替六分钟步行距离，即 BODEx 指数可简化原来的 BODE 评分系统，且具有相同的预测疾病预后的能力。已有研究显示慢阻肺晨间症状与疾病严重程度及急性加重病史有一定的相关性[19]。但慢阻肺晨间症状与临床上常用评估慢阻肺病情的指标具体相关程度如何，及影响慢阻肺晨间症状的危险因素尚不明确，需进一步探究。故本研究采用 COPD-MSD 中文版评估慢阻肺患者的晨间症状，探讨慢阻肺晨间症状与临床上常用评估慢阻肺病情指标之间关系，寻找影响晨间症状的相关危险因素，以求晨间症状能对慢阻肺患者病情的综合评估提供一定帮助。

一、资料与方法

1、临床资料

选取 2018 年 6 月至 2019 年 10 月在中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的 153 例稳定期慢阻肺患者进行横断面观察性研究。诊断标准参照 GOLD 2017 版[1]：吸入支气管扩张剂后第 1 秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.7，且入选前 4 周未发生急性加重者。纳入标准：（1）年龄 40～75 岁；（2）至少存在 1 种慢阻肺症状（如慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷、喘息等）；（3）能正确配合完成肺功能检查；（4）交流沟通无障碍；（5）自愿签署知情同意书。排除标准：（1）患有或曾患有其他慢性肺部疾病史：支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺间质纤维化、肺癌等；（2）合并有严重心、脑、肝、肾疾病等其他系统性疾病者；（3）患有精神或心理疾病病史。本研究通过中南大学湘雅二医院伦理委员会批准（临床试验注册号：ChiCTR-POC-17010431）。

2、方法

信息采集

采集患者基本信息，包括年龄、性别、身高、体重、吸烟情况、文化程度、婚姻状况。同时询问过去 1 年急性加重次数，其中慢阻肺急性加重定义为呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗[1]。根据 GOLD 2017 版的诊断标准，慢阻肺急性加重程度分为轻、中、重度。轻度（仅用短效支气管舒张剂治疗）；中度［用短效支气管舒张剂加抗生素和（或）口服糖皮质激素治疗］；重度（需要住院或急诊室治疗）。本研究只记录中、重度急性加重，两次急性加重间隔至少 14 d。其中频繁急性加重定义为每年发生 2 次及以上的急性加重[1]。

肺功能测定

在问卷调查当天对慢阻肺患者进行肺功能测定，按照 GOLD 进行慢阻肺分级，根据吸入支气管舒张剂后肺功能检查结果分为 4 级：1 级（轻度）：FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）>80%；2 级（中度）：50%≤FEV1%pred<80%；3 级（重度）：30%≤FEV1%pred <50%；4 级（极重度）：FEV1%pred <30%。

评估问卷收集

晨间症状定义为早晨刚醒来时候出现的症状[19]。使用 COPD-MSD 中文版对晨间症状进行评估，该量表包括 19 项条目，涵盖了呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸部症状、疲倦、夜间气喘、睡眠情况等方面，呼吸困难条目每项赋以 1～6 分，其余各项条目每项赋以 1～5 分，总分值范围为 19～101 分，分值越高代表患者晨间症状越重[12]。同时进行mMRC 问卷评分，CAT 问卷评分，CCQ 问卷评分。其中 mMRC 问卷主要依据呼吸困难程度评分，分值为 0～4 分，以 2 分为界，mMRC≥2 分者呼吸困难程度更重，mMRC<2 分者呼吸困难程度较轻[13, 20]；CAT 问卷包括 8 个问题，总分范围为 0～40 分，以 10 分为界，CAT≥10 分者病情更重，CAT<10 分者病情相对较轻[15, 21]；CCQ 问卷包括症状、功能、精神状态三个部分，共 10 个问题，10 个问题评分相加再除以 10 即 CCQ 总分，以 1.5 分为界，CCQ≥1.5 分者疾病更不稳定且症状更多，CCQ<1.5 分者疾病相对较稳定症状相对较少[16, 22-23]。同时根据症状及急性加重病史将患者分为 GOLD A、B、C、D 四组[1]。

计算 BODEx 指数

BODEx 指数包含 4 个指标，分别为体重指数、气流阻塞程度、呼吸困难程度、过去 1 年急性加重次数[18]。其中：（1）体重指数（BMI）：BMI=体重/身高2（kg/m²）。BMI≤21 kg/m²为 1 分，BMI>21 kg/m²为 0 分。（2）肺功能测试：利用肺功能仪测量 FEV1%pred，≥65 为 0 分，50～64 为 1 分，36～49 为 2 分，≤35 为 3 分。（3）呼吸困难程度（mMRC 问卷）：mMRC 问卷评价患者呼吸困难程度，分为 0～4 级，级别越高，呼吸困难越严重。0～1 级为 0 分，2 级为 1 分，3 级为 2 分，4 级为 3 分。（4）过去 1 年急性加重次数：无慢阻肺急性加重，评分 0 分，有 1～2 次评分 1 分，有 3 次以上评分 2 分。四个变量评分的总分即为 BODEx 指数评分，总分为 0～9 分，分为四级：1 级（0～2 分），2 级（3～4 分），3 级（5～6 分），4 级（7～9 分）。

3、统计学方法

采用 SPSS 25.0 统计软件.经正态性检验及方差齐性检验后，符合正态分布的计量资料用均数x±s标）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）［M（Q）］表示；计数资料用绝对数和百分比表示。正态分布资料两组间比较采用 t 检验和 χ2 检验；非正态分布资料两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验，多组间比较用 Kruskal-Wallis 检验。用多重线性回归分析影响晨间症状的危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

二、结果

1、受试者一般资料

总共 153 例稳定期慢阻肺患者符合入排标准纳入本研究（表 1），其中男 138 例，女 15 例；年龄 40～74 岁，平均（59.6±7.6）岁；体重指数为 15.5～30.3 kg/m²，平均（22.7±3.4）kg/m²；吸入支气管舒张剂后 FEV1%pred 为 12%～108%，平均（52.0±20.7）%，根据 GOLD 分级，更多患者为 GOLD 2 级［64 例（41.8%）］及 3 级［52 例（40.0%）］；根据 GOLD 分组，更多患者为 GOLD B 组［59 例（38.6%）］及 D 组［62 例（40.5%）］；mMRC 评分中位数为 2 分；CAT 评分为 0～32 分，平均（14.1±7.2）分，；CCQ 评分为 0～3.7 分，平均（2.0±0.7）分。153 例稳定期慢阻肺患者中，过去 1 年出现急性加重为 85 例，占 55.6%，其中过去1 年出现频繁急性加重（≥2 次）为 39 例，占 25.5%。

表1：153 例稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的人口学特征

2、不同分组间晨间症状评分的特点

153 例稳定期慢阻肺患者晨间症状评分范围为 19～81 分，评分中位数为 31.00 分。不同的 GOLD 分组间晨间症状评分差异有统计学意义（P=0.000；图 1a）：GOLD A 组评分中位数为 23.50（20.00～27.25）分，GOLD B 组评分中位数为 31.00（26.00～38.00）分，GOLD C 组评分中位数为 30.00（23.75～35.75）分，GOLD D 组评分中位数为 36.50（27.00～47.50）分。进行两两组间比较，A 组与 B 组差异有统计学意义（P=0.000），A 组与 D 组差异有统计学意义（P=0.000），其他组组间差异无统计学意义。而不同 GOLD 分级组间晨间症状评分差异无统计学意义：GOLD 1 级评分中位数为 29.00（24.00～26.00）分，GOLD 2 级评分中位数为 30.00（23.00～37.75）分，GOLD 3 级评分中位数为 31.00（21.00～44.75）分，GOLD 4 级评分中位数为 38.00（23.75～49.50）分。同时，不同 BODEx 分级组间晨间症状评分差异也无统计学意义：BODEx 1 级评分中位数为 29.00（23.00～34.00）分，BODEx 3 级评分中位数为 30.00（25.00～39.75）分，BODEx 3 级评分中位数为 37.00（26.25～55.50）分，BODEx 4 级评分中位数为 44.50（28.25～58.25）分。

图1：不同分组间晨间症状评分的特点

a. GOLD A、B、C、D 分组间晨间症状评分；b. 不同 mMRC 评分慢阻肺患者晨间症状评分；c. 不同 CAT 评分慢阻肺患者晨间症状评分；d. 不同 CCQ 评分慢阻肺患者晨间症状评分。

比较不同 mMRC 评分、CAT 评分、CCQ 评分之间晨间症状评分的差异，发现 mMRC 评分≥2 分的患者晨间症状评分明显高于 mMRC 评分<2 分的患者（36.00 分比 27.00 分，P=0.000；图 1b）。CAT 评分≥10 分的患者晨间症状评分明显高于 CAT 评分<10 分的患者（35.00 分比 25.00 分，P=0.000；图 1c）。CCQ 评分≥1.5 分的患者晨间症状评分明显高于 CCQ 评分<1.5 分的患者（33.00 分比 25.50 分，P=0.000；图 1d）。

3、影响晨间症状的相关因素分析

晨间症状评分与 FEV1%pred 呈负相关（r=–0.24，P <0.001；图 2a）。晨间症状评分与 mMRC、CAT、CCQ 评分及 BODEx 指数评分呈正相关（r=0.50，P < 0.001；r = 0.60，P<0.001；r=0.53，P<0.001；r=0.40，P<0.001；图 2b～e）。进一步对晨间症状评分进行多重线性回归分析，发现 CAT 评分（B=0.829，P=0.000）是晨间症状评分高低的重要相关因素（表 2）。而年龄、性别、体重指数、肺功能严重程度、mMRC 评分、CCQ 评分与晨间症状评分无显著相关性。

图2：晨间症状与其他临床临床特征的相关性分析

a. 晨间症状与 FEV1%pred 之间的关系；b. 晨间症状与 mMRC 评分之间的关系；c. 晨间症状与 CAT 评分之间的关系；d. 晨间症状与 CCQ 评分之间的关系；e. 晨间症状与 BODEx 指数评分之间的关系。

表2：多重线性回归分析影响慢阻肺晨间症状的相关危险因素

三、讨论

慢阻肺是一种复杂的异质性疾病，有许多肺部和肺外表现。传统观点认为慢阻肺患者在急性加重期或稳定期其症状和肺功能均不会发生太大的变异，而越来越多的证据表明慢阻肺症状存在日间变异，肺功能也具有昼夜时间依赖性波动的特点，一天之中早晨是患者症状最严重的时候[4-5]；且晨间症状与患者的健康状况、日常活动能力、生活质量及急性加重风险均密切相关[7-8, 19, 24]。研究发现晨间症状与较高的 CAT 评分（P<0.001）、过去 1 年急性加重的次数（P<0.001）显著相关[19]。本研究拟进一步明确晨间症状与其他评估慢阻肺病情的临床指标之间关系，探究影响慢阻肺晨间症状的危险因素，为临床全面评估慢阻肺患者病情提供帮助。

本研究采用 COPD-MSD 中文版评估晨间症状，发现在 GOLD 分组中，GOLD B 组及 GOLD D 组患者晨间症状评分高于 GOLD A 组及 GOLD C 组，这一结果与 2017 年荷兰的一项对不同 GOLD 分组的慢阻肺患者晨间症状的差异及其影响因素的研究结果一致。该研究用 PRO-晨间症状问卷对 80 例患者进行调查，发现 96% 的患者报告经历了晨间症状，不同 GOLD 分组患者的晨间症状评分具有差异，B、D 组患者评分更高，A/B、A/D、B/C、C/D 组患者两两相比差异均具有统计学意义[25]。

mMRC 问卷是目前评估慢阻肺呼吸困难严重程度的常用量表，广泛用于慢阻肺患者的症状评估。而 CAT 问卷包括呼吸症状程度、活动能力、夜间睡眠质量和社会影响，与 SGRQ 关系更密切，是评估慢阻肺患者健康状况及生命质量可靠而有效的测量方法。CCQ 问卷是专门检测慢阻肺患者临床控制的自填式问卷，包括症状、功能和精神状态，可有效区分慢阻肺疾病不同严重程度的患者。本研究发现在不同 mMRC 评分、CAT 评分及 CCQ 评分下，晨间症状评分的差异有统计学意义。这些结果均与前期研究相符。前期较多研究发现晨间症状与那些肺功能较差、健康状况较差的活动性吸烟者、慢阻肺持续时间较长、在过去 1 年内病情加重的发生率较高、焦虑/抑郁程度较高和药物依从性较差的老年患者相关[19, 26-28]。因此，晨间症状明显者往往提示有更严重的健康状况和更明显的症状特征，可见晨间症状与慢阻肺病情严重程度有一定的内在联系。

众所周知，BODE 指数是预测慢阻肺预后的强有力预测因子，而 BODEx 指数用过去 1 年急性加重次数代替 6 分钟步行距离简化了 BODE 指数，同样对慢阻肺的病情进展及预后有较好的预测价值。在本研究中，晨间症状评分与 BODEx 指数评分呈正相关，因此本研究为晨间症状是否可作为一项评估慢阻肺预后指标提供了一定指导价值。

影响晨间症状的相关危险因素分析中表明，晨间症状评分与 FEV1%pred 呈负相关，与 mMRC、CAT、CCQ 评分、BODEx 指数评分呈正相关。进一步多重线性回归分析发现 CAT 评分是慢阻肺晨间症状的独立危险因素。而年龄、性别、体重指数、肺功能严重程度、mMRC 评分及 CCQ 评分与晨间症状评分高低无明显相关性。这一结果与我国的一项慢阻肺症状变异性的多中心、横断面研究得出的结论大致相同，该研究显示 CAT 是影响慢阻肺症状变异性的独立危险因素[24]。

由于本研究为横断面研究，晨间症状与远期预后关系尚不明确，因此可进行前瞻性研究进一步探讨晨间症状与未来急性加重风险或远期预后的关系。同时本研究纳入人群为三级甲等医院就诊患者，病情普遍较重，且纳入样本量较少，研究结果的延伸性及拓展性有一定不足，因此下一步可在不同等级医院开展研究，提高研究的推广价值。

总之，不同 GOLD 分组以及不同的 mMRC、CAT、CCQ 评分下慢阻肺晨间症状评分有差异。晨间症状评分高低与其余评估慢阻肺病情临床指标存在相关性，CAT 评分是慢阻肺晨间症状的独立危险因素。因此，临床评估慢阻肺患者晨间症状对患者病情的综合评估能提供一定帮助，在临床工作中我们应重视对慢阻肺晨间症状的评估与管理。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

致谢：感谢所有为本研究做出贡献的患者和临床医生，特别是研究助理钟果果。

参考文献略。

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：慢性阻塞性肺疾病晨间症状与其他临床特征的关系及相关因素分析

引用本文：孙甜，李晓云，彭雅婷，成玮，曾玉琴，赵熠阳，刘聪，蔡珊，陈燕，陈平. 慢性阻塞性肺疾病晨间症状与其他临床特征的关系及相关因素分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(6): 381-387. doi: 10.7507/1671-6205.202006054

本文完

排版：Jerry