在9月9日20点至21点（北京时间），奥地利维也纳的ERS大会现场，一场由《呼吸界》举办的高端访谈圆桌会与国内线上的呼吸同道们见面了。这场精彩绝伦的来自中国哮喘学者的ERS巅峰对话，由广州医科大学附属第一医院陈如冲教授主持，邀请了中日友好医院的苏楠教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院的汤葳教授和复旦大学附属中山医院的杨冬教授，共同探讨了2型哮喘的诊疗现状和国际最新进展，并进行了热烈的讨论和展望。以下是《呼吸界》根据现场直播内容整理的精彩发言。

陈如冲教授（主持）：

今天，我们齐聚ERS现场，与国内同仁共同探讨2型哮喘的热点议题。我们深知，哮喘已成为我们面对的重大呼吸道慢性疾病。据最新研究显示，国内20岁及以上的成人哮喘患者人数已超过4500万，若将儿童及非典型哮喘患者纳入统计，这一数字将更为庞大。随着城市化、工业化进程的加快以及生活方式的改变，预计哮喘的发病率在未来一段时间内将持续攀升。因此，如何更有效地管理和治疗哮喘，已成为ERS大会关注的重点议题和热烈讨论的焦点。

首先，让我们有请汤葳教授为我们解析，为何2型哮喘持续受到广泛关注，其背后的原因何在？

汤葳教授：

2型炎症在哮喘领域已成为机制研究的热点或共识，目前已被纳入治疗策略中。在座的各位都是在哮喘基础研究和临床实践方面表现出色的国内知名专家。我们深知，在临床实践中，2型炎症是哮喘普遍存在的主要发病机制。大多数哮喘患者都因2型炎症而患有这种慢性呼吸系统疾病。在国内的哮喘流行病学数据中，通过观察2型炎症的生物标志物，发现90%甚至更多的患者表现出2型炎症标志物阳性。因此，这些患者有可能从针对2型炎症的精准治疗中受益。

迄今为止，针对2型炎症的生物靶向药物已在包括中国在内的全球范围内逐步推广。通过干预2型炎症的病因，对患者的临床控制和未来风险的降低产生了显著效果。因此，回归医疗的根本宗旨，我们在疾病研究的过程中，必须不断探索针对疾病的最精准、最有效的治疗策略，以便我们能够更有效地治疗和管理患者。

陈如冲教授（主持）：

经过数十年的基础研究，我们已经深刻认识到2型炎症在呼吸系统疾病中的重要性，特别是在中未控制哮喘领域。正如汤葳教授所指出这一比例高达90%。据相关报道，不同的2型炎症生物标志物展现出不同的特征。专注于2型炎症的哮喘研究，实际上涵盖了哮喘研究的主体部分，因此，对于未来特别是对未控制哮喘的精准管理来说，这是一个关键的环节。提及2型炎症及其标志物，我们知道生物标志物是2型炎症的关键特征之一，特别是在过去二十年中，我们在哮喘的精准治疗，尤其是生物靶向治疗方面取得了显著的进步和突破。这些生物制剂的靶向治疗主要是针对2型炎症的关键免疫通路进行阻断。

请问苏楠教授，我们应该如何选择不同类型的生物制剂？生物标志物为我们提供了哪些参考和提示？

苏楠教授：

近年来，众多研究已经证实，我们可以通过利用生物标志物来选择生物靶向药物，并通过简易的检测方法为临床治疗提供支持。目前，针对2型炎症的研究日益成为热点，不断有新的生物标志物和靶向药物被开发出来，以应对2型哮喘。自2019年GINA指南发布以来，我们强调了对未控制未控制哮喘进行分型的重要性，并根据不同的表型选择适当的个体化生物制剂来治疗这些患者。在临床上，我们可以使用包括简单的外周血常规检测在内的一些生物标志物，特别关注FeNO以及血EOS水平。此外，过敏原检测和诱导痰检测也有助于我们判断患者是否患有2型炎症相关的未控制哮喘。例如，如果发现患者FeNO或血EOS水平较高，我们就可以判断该患者患有具有2型炎症特征的哮喘。

在选择生物制剂时，我们会考虑哪些免疫通路存在异常会，从而有针对性地进行治疗。例如，若患者FeNO水平升高，或者FeNO和EOS水平同时升高，我们倾向于认为这是由IL-4和IL-13免疫通路异常引起的中未控制哮喘。通过运用这种简单而实用的临床检测生物标记物，我们能够帮助患者选择个体化生物制剂。这种方法不仅提高了治疗的针对性，而且由于选择更为准确，患者的临床获益也相应增加。

目前，这些生物标志物监测正逐步纳入医保范围，一旦更多生物制剂如度普利尤被纳入医保，预计将有更多患者受益。

陈如冲教授（主持）：

近年来，随着生物标志物在未控制哮喘治疗领域的应用，市场上陆续推出了多种生物制剂。选择恰当的时机，为合适的患者提供适当的治疗方案，已成为临床医生关注的焦点。顺便一提，不知能否请专家将ERS大会期间的发言或海报中的最新信息简要地与我们分享？首先有请苏楠教授分享。

苏楠教授：

在ERS大会上，众多生物制剂的临床研究结果被展示，其中包括了扩展性研究，即Ⅲ期研究的后续阶段，以及真实世界研究的数据分享。以度普利尤单抗为例，该药物在完成Ⅲ期临床研究后，开展了一项扩展性研究。研究结果表明，实际治疗周期达到6年，这进一步验证了其疗效和安全性。

度普利尤单抗通过阻断IL-4和IL-13的信号通路，在临床上对一些未控制哮喘患者显示出显著效果。对于那些未控制哮喘患者，尤其是那些间歇性使用口服激素、肺功能不佳、症状控制不理想或痰液分泌过多的患者，我们在选择度普利尤单抗时会更有信心，因为我们已经见证了这些积极的临床成果。

陈如冲教授（主持）：

感谢苏楠教授，也请汤葳教授分享您最深刻的感受。

汤葳教授：

苏楠教授的观点，我今天确实关注到了在临床研究中的相关分析所发挥的重要作用。众所周知，在进行临床研究时，患者的选择可能具有高度的选择性。因此，即便在严格的入组标准下，这些患者仍可能被分配到不同的组别。然而，在早期数据发布时，这些组别之间的差异并不总是十分明显，难以判断哪个组别更优。

我们现在对于2型炎症的生物标志物，包括血EOS多以及FeNO升高水平重视程度逐步提升，我们也发现具有2型炎症特征的患者使用度普利尤单抗之后，无论其炎症水平高低，临床控制的各项指标之间没有显著差异。这表明，只要患者存在2型炎症，都可以从靶向药物，如IL-4和IL-13的受体阻断剂中获得显著的临床获益。

陈如冲教授（主持）：

非常感谢汤威教授和苏楠教授的详尽且精彩的分享。尽管许多同行未能亲临ERS现场，但通过两位教授的深入剖析，我相信大家能够领悟到本次ERS大会的核心内容和亮点。

近年来，GINA提出了临床缓解的概念，即remission，尽管在中文的定义和英文语境中存在差异，我们都能感受到对治疗目标的关注度日益提高。我们不再仅仅满足于对当前症状的控制和生活质量的提升，而是对未来的治疗效果提出了更高的期望。这反映了我们对公众或患者健康需求的深刻理解，我们追求的不仅是疾病状态的改善，更希望能够实现与健康状态相媲美的治疗目标。

现在，请我们的第三位嘉宾杨冬教授就如何设定治疗目标或更高的目标和焦点进行解答，有哪些可行的措施可以帮助我们实现患者所期望的目标？

杨冬教授：

在近两年中，remission这一概念逐渐进入我们的视野并开始受到重视，包括医疗专业人士。展望未来，我们有望将这一概念普及至患者群体。实际上，关键在于我们共同的思考过程。Remission概念为何应运而生？它在历史的节点上反映了我们对疾病的了解以及治疗进步所带来的成果。

从最初联合制剂所提及的概念，到如今已达到的更高层次——缓解（remission），不断进步的药品迭代，尤其是生物制剂为我们带来了深远的启示。由于其他西方国家更早接触这一领域，他们对这一概念的理解、认知和讨论可能早于中国。现在，我们有机会在国际舞台上共同探讨这一话题，我们对其的理解也愈发深刻。

在缓解（remission）期间，我们可以观察到治疗控制后的显著效果：生物制剂不仅让我们能够监测黏液分泌量和粘稠度，还能观察到肺功能、气道重塑的改善。我们曾经认为气道重塑等问题是不可逆的，但在度普利尤单抗相关研究中，我们有望看到这些问题的具有一定程度的改善。因此，这些生物制剂在治疗的多个环节中，能够为患者提供更全面的帮助。基于这样的认识，我们能够给予患者更多的信心——这是至关重要的。目前，我们在一些扩展性研究中发现生物制剂的安全性更高，这让我们更加关注实现缓解期的可能性。

陈如冲教授（主持）：

感谢杨冬教授的精彩阐释。我们的治疗目标不仅仅是控制病情，而是要满足临床实践的需要。例如，我们不仅应关注当前的治疗效果，还应着眼于长远的未来，因此我们设定了更高的治疗目标，这与我国现行的健康战略不谋而合。我们不仅要关注疾病本身，还要将目标扩展到提升整体健康水平。从另一个角度来看，我们需要更有效地控制疾病，以达到更接近或等同于健康状态的目标，这一点至关重要。

我还想请教杨冬教授一个问题：鉴于哮喘患者中气道重塑往往难以逆转，特别是当气流受限逐渐演变为不可逆状态时，患者的肺功能会进一步恶化，活动耐力和生活质量下降，且急性发作的频率可能增加，这种情况通常与不可逆的气道重塑密切相关。

根据GINA指南推荐的第5级治疗方案，使用生物制剂进行干预，我们能否确定一个最佳的干预时机？是否有可能将治疗关口适当前移？是否有相应的循证医学证据支持这一点？

杨冬教授：

在探讨气道重塑的问题时，我认为关键的干预点贯穿于生物制剂的整个应用过程，其中对疾病发病机制的深入理解尤为关键。我们已经讨论过气道重塑的特征，其中包括平滑肌细胞和成纤维细胞的增生等现象。在气道重塑发生后，传统观点认为这一过程是不完全的，甚至可能是不可逆的，因此只能被动适应。

生物制剂治疗引领我们迈入了一个新时代，虽然不能说它将所有不可能转化为可能，但它无疑为我们展现了更多的可能性。目前，一些技术研究显示，用药后气道重塑有所改善。然而，我们所提供的临床数据尚未完全证实这一点。GINA中，生物制剂已被推荐用于5级治疗。临床研究已经将治疗推进至3级甚至4级，这表明患者从治疗中获益的可能性更大。因为如果疾病在早期得到控制，其远期效果将会更好。我相信在座的各位教授以及正在观看直播的各位同仁，在临床实践中确实会有所体会。

首先，尽管患者目前可能不符合医疗保险的覆盖条件，但其个人经济状况相对宽裕；其次，患者对生活品质有着较高的追求；第三，患者对未来抱有较高的期望，并愿意提前进行治疗。我们注意到，在此情况下患者能够获得更显著的益处，我坚信国内的同行们也有类似的观察。因此，我们经常讨论未来可能会引入remission的概念，并且发现生物制剂治疗的介入时机可能会提前。我相信，这得益于大规模的临床研究以及研究者所积累的临床数据或小型研究结果，这些都将为我们提供巨大的帮助。

陈如冲教授（主持）：

感谢杨冬教授的精彩解答。的确，我们在治疗过程中持续累积证据，并在寻求更佳诊疗方案的道路上不断进步。我们期望在未来，随着治疗策略的不断更新和循证医学的深入，能够实现更多突破。正如杨冬教授所言，我们期待在中国同行和医生的共同努力下，累积更多的临床经验，以确定最佳的干预时机。

关于重大呼吸系统慢性疾病的最佳干预时机，我记得在钟南山院士的一项研究中，尽管国际上普遍缺乏对早期慢性阻塞性肺疾病干预的循证医学证据，社区还是投入了两年时间，识别出那些基本无症状或处于早期COPD阶段的患者，并对他们进行了积极的干预，结果表明，这种做法显著减缓了肺功能的衰退。由此可见，重大慢性疾病的进展往往具有相似的特征，未来，关于干预的最佳时机或治疗窗口，这无疑是一个值得深入研究和讨论的课题。

在我们刚才的讨论中，除了气道重塑之外，汤葳教授在上皮炎性因子、趋化因子以及警报素的研究领域积累了丰富的经验。特别想请教汤葳教授，在未控制哮喘的发展过程中，上皮及其相关因素所起到的关键作用。在本次ERS大会中，是否有新的研究成果或临床研究进展？

汤葳教授：

我们对上皮细胞的理解，在2型炎症的理论框架下，已经得到了全球，包括中国专家的广泛认同。过去，上皮细胞被视为气道慢性炎症的受害者，特别是在哮喘等疾病中。但现在，我们认识到它们不仅是受害者，更是炎症反应的触发者。上皮细胞能够释放与2型炎症相关的警报素。因此，针对这些上皮警报素的生物药物研发正逐渐成为研究的焦点。目前，已知的上皮警报素有三种，其中两种已经实现了商品化，即TSLP和白介素33，它们在学术界引起了极大的关注。在过去5至10年里，大量的基础研究和一些临床前研究都证实了上皮警报素的重要作用。

如果各种途径最终导致相同的结果，那么研究的焦点可能会集中在2型炎症上。上皮细胞的激活，除了2型炎症的常见诱因，如过敏原接触等，在非2型炎症的刺激下，也会响应病毒感染、物理损伤以及气候变化等温差因素。这些因素可能导致上皮细胞过度激活，释放上皮因子。上皮因子最终会触发典型的2型炎症反应，激活无需抗原呈递的先天免疫反应，从而加剧炎症反应的连锁效应。针对上皮因子的拮抗剂，已经完成了一系列Ⅲ期临床试验，并且取得了令人鼓舞的结果。对于患者这开辟了新的治疗方案。然而，后续的生物标志物研究或更精准的患者选择策略，目前尚未像核心的2型炎症靶向药，例如度普利尤单抗那样明确，但不影响这是一个充满希望的研究方向。

陈如冲教授（主持）：

非常感谢汤葳教授的精彩分享。我们对哮喘的理解正日益深入，并持续研究关键炎症通路，特别是与上皮趋化因子相关的路径。临床研究显示，针对上皮趋化因子的关键通路阻断，在轻度至未控制哮喘的治疗中展现出显著效果，这有望在未来成为治疗的有力补充。我相信新一代药物将为我们带来更多的惊喜。我们期待中国临床研究的各中心医生和团队能在国际哮喘研究领域贡献更多中国智慧，并发出更多中国声音。这是我们共同的期待。

鉴于今天的讨论主题是2型炎症，除了哮喘这一常见病症外，2型炎症还涉及多种呼吸道疾病，包括COPD中也表现出2型炎症的特征。苏楠教授，您在2型炎症相关的呼吸疾病治疗领域，是否在哮喘合并COPD或其他2型炎症疾病领域有一些创新性的治疗方法体会？

苏楠教授：

我愿意分享一些个人的见解。2型炎症性疾病实际上是一种全身性的系统性疾病，涵盖了慢性鼻窦炎和鼻息肉等病症。在疾病分型中，2型炎症同样适用于某些皮肤疾病，如特应性皮炎。此外，以嗜酸粒细胞为主的肺部疾病以及与过敏相关的真菌定植疾病也归类于这一范畴。若在诊断过程中发现患者哮喘病情患者可能仅需3级或4级治疗。然而，若患者同时合并其他2型炎症性疾病，我们会考虑添加生物制剂治疗。这相当于在3级哮喘治疗阶段就提前引入靶向药物或调整治疗时机。

临床实践中，我们也采用了这种方法，并且欧洲的治疗指南也提出了类似建议。临床结果表明，患者使用生物制剂后获益更多，我们会进一步分析患者病情的严重程度、分级分层以及患病时长和病史。最终研究发现，那些患病时间较短且肺功能较差的患者，在使用生物制剂后，其临床获益比病情更重的患者要好。这一发现提示我们应当考虑提前使用生物制剂进行治疗。

根据欧洲生物制剂指南的建议，对于患有合并2型炎症性疾病的患者，即使哮喘症状不严重，也推荐提前开始治疗。例如，当患者被确诊患有慢性鼻窦炎和鼻息肉，并且这些症状与2型炎症相关时，尽管哮喘可能并不严重，度普利尤单抗治疗仍被视为一线选择。同样，对于那些正在间断性口服激素治疗、反复发作的患者，即便当前哮喘症状不甚严重，也建议考虑添加度普利尤单抗治疗。我们的目标是通过最简单的治疗方案，实现患者最大的临床获益。目前，这些生物制剂正逐步纳入我国的医疗保险体系。一旦它们被纳入医保，我们对这些药物的可获得性将得到提升，患者的经济负担也将相应减轻，那么这也是否意味着我们可以将治疗的切点前移？我们应该思考。

陈如冲教授（主持）：

2型炎症性疾病通常是涉及全身的系统性疾病，多个器官或脏器可能同时受到影响。例如，呼吸道与皮肤的相互作用，下呼吸道与上呼吸道的相互影响，甚至在某些情况下，多个脏器可能同时受累。我们对生物制药领域取得的生命科学进步与临床实践的结合感到非常兴奋，这为患者带来了许多新的益处和希望。我们衷心感谢苏楠教授的贡献。

接下来，我们将听取来自祖国的线上观众提出的问题，首先一位同道提出了关于生物靶向制剂使用时机的适宜性，并询问了在使用这些制剂时，是否可以对常规基础治疗进行减量。这实际上也是众多医生普遍关心的问题。请汤葳老师为我们解答。

汤葳教授：

这位医生所提出的问题实际上反映了众多患者与医疗专业人士的共同关切。我们通常遵循专家共识，建议在初始治疗后的4到6个月内评估疗效。以我个人的经验为例，对于2型炎症，使用度普利尤单抗治疗效果反应速度较快。许多患者在治疗的第一个月甚至第二个月就经历了显著的哮喘症状改善。这也是我们加强疾病教育的关键时刻，因为在临床上，我们发现许多患者会自行减少吸入药物剂量，甚至完全停药，尽管短期内患者可能未感到不适，但这对气道局部炎症的控制是不利的。我相信，在未来我们肯定会进行生物靶向药物治疗后如何逐步降低药物剂量以及更安全的系列研究，目前，这方面的知识主要还是依靠专家共识或个人经验来分享。

关于治疗哮喘的持续时间问题，我们知道，哮喘的2型炎症实际上是由机体免疫系统紊乱引起的气道疾病。如果无法避免引发免疫紊乱的因素，且无法纠正患者自身2型炎症的遗传背景异常，那么患者完全停药的时机可能尚不成熟。毕竟，目前尚无根治哮喘的方法。因此，控制病情后逐步减少药物剂量，使患者的病情从未控制转为中度，甚至轻度，这一治疗理念在生物靶向治疗时代已经得到了相应的临床研究支持。未来，我也期待在这方面能够取得更多的进展。

陈如冲教授（主持）：

线上同道向我们提问，当识别2型气道炎症疾病时，虽然存在多种生物标志物可供检测，但在实际操作中，由于检测能力的限制，我们是否应该遵循某种优先顺序，或者如何做出临床决策？有请杨冬教授解答这个问题。

杨冬教授：

正如汤葳教授所言，在临床工作中，大家遇到的问题都相同。对于2型炎症，生物标志物的检测非常重要。苏楠教授在一开始时就向我们介绍了生物标志物对我们而言非常重要，它能够给我们提供信心，让我们确定哮喘的临床亚型。我们常用的检测有血EOS、痰EOS，FeNO检测，还有一些相对容易检测的血清IgE、总IgE和特异性IgE，这些都能给我们提供帮助。

在哮喘的诊断和管理中，在检测生物标志物时，要考虑的是其可获得性，显然，血常规检测操作简单且成本较低，血EOS水平对于患者来说是一个有帮助的指标。在临床实践中，我们会倾向于选择相对无创的检查方法，如FeNO检测。这一指标同样反映了2型气道炎症的情况，因此对患者具有重要价值。此外，总IgE和特异性IgE检测对患者同样具有重要意义，如果您的单位能够轻松进行痰EOS这项检测，那么这将是一个极佳的指标。尽管它需要较长的时间，但对患者的干扰较小，并且对随访具有特殊意义。我们主要根据当地情况，选择最适合患者的方法和方式。

陈如冲教授（主持）：

还有一个线上提出的问题，部分生物制剂针对EOS的信号通路。若血EOS数量耗竭，是否存在潜在风险？请汤葳教授为我们解答。

汤葳教授：

EOS承担着重要的生物学功能。在2型炎症的研究中，我们观察到嗜酸粒细胞的过度活化是导致2型炎症的关键因素之一。因此，针对这种过度活化进行干预，无论是直接针对2型炎症还是针对单一嗜酸粒细胞本身，显示出潜在的积极效果。

但是否意味着我不再需要它，或者完全消除其效果会更好呢？实际上，我认为我们仍需考虑患者个体化的发病机制或其自身炎症的主要通路，例如，未来在为那些适合的患者选择生物靶向药物时，我们必须关注这些药物的主要作用机制。在嗜酸性粒细胞完全耗竭的情况下，是否仍存在感染风险和肿瘤风险？迄今为止，这些2型炎症的生物标志物、生物制剂已经上市数年，根据上市后的安全性监测数据，尚未出现强烈证据表明存在风险，我们不必过分担忧不良后果，但未来无疑需要进一步深入研究和长期监测，以便彻底解决或回应这一问题。

陈如冲教授（主持）：

最后一个问题同样来自线上，未来生物制剂中还有哪些可能被纳入医保范畴？一旦它们被纳入，将如何开启治疗领域的新篇章？请苏楠教授进行解答。

苏楠教授：

当前，重度哮喘的治疗，以及未来中度哮喘的治疗，都将迈向靶向治疗的精准时代。目前，我国的医疗保险仅覆盖未控制哮喘患者的生物制剂治疗。国家医保中心已经实施了生命损失调整年的算法。对于未控制哮喘患者而言，若仅依赖基础治疗，控制效果往往不尽人意，容易导致急性加重或频繁住院，从而产生高昂的医疗费用，并对工作、学习以及社会造成影响。在这种情况下，若引入生物制剂治疗，尽管短期内其费用高于基础规范治疗，但长期来看，生物治疗能显著改善未控制哮喘患者的预后。例如，患者的哮喘症状得到控制，减少因病误工误学的次数，降低急诊和住院的频率，这些经济获益不容忽视。

未来，随着这些生物制剂纳入医保范围，临床医生将面临如何从众多选项中做出明智选择的挑战，许多患者的病情表现存在重叠，临床医生必须具备精准选择生物制剂的能力。因为让患者逐渐接受各种生物制剂治疗，确保更优质的治疗方案能够惠及患者，这是我们所有医生的共同目标。

陈如冲教授（主持）：

不知不觉中，一个小时已经悄然流逝，我们的圆桌访谈也迎来了今天直播的尾声。我们深感荣幸能与国内同仁分享知识，并且由衷地感谢今天三位嘉宾的莅临，她们不仅为我们提供了最新的ERS资讯，还特别关注了2型哮喘领域，讲解覆盖了从临床研究、疾病管理、治疗目标到医保策略的全方位全链条管理与防治。我坚信，在医护团队、患者以及社会各界的共同努力下，我们一定能够更有效地管理哮喘，尤其是2型炎症型哮喘这样的重大呼吸系统慢性疾病，让更多患者能够自由地呼吸，畅享生活。

《呼吸界》记者ERS现场报道。整理：冬雪凝

MAT-CN-2417013 V1.0 批准日期：2024年9月

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本文完

责编：Jerry