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这位淋巴结转移的晚期肺癌患者靶向治疗迅速好转,3个月却复发加重,改用「免疫治疗」后,医生和患者经历了什么?

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病情介绍


患者王某某,51岁中年男性,因「咳嗽、咳痰伴声音嘶哑1月余」于2018-09月入我院。


入院前1月,患者无明显诱因出现间断咳嗽,咳白色粘痰,伴声音嘶哑。于2018-08-30至无锡市某医院就诊,行胸部CT提示:左肺上叶小结节,纵隔、左肺门多发肿大淋巴结。既往吸烟30+多年,约每日20+支。入院时ECOG评分为1分。


入我院后行PET-CT检查提示:左肺上叶尖后段结节影,FDG代谢异常增高,考虑周围型肺癌。双侧锁骨上窝、左侧肺门及纵隔多发淋巴结转移。进一步支气管镜检查提示管腔内未见新生物,经超声支气管镜于4组淋巴结处活检,病理为:腺癌。


故确诊为左上肺腺癌伴颈部、纵隔淋巴结转移(cT1N3M0 IIIB期)。组织AMRS法基因检测查见:EGFR19Del+。患者选择一线口服奥希替尼靶向治疗。


奥希替尼治疗后,患者咳嗽、声嘶症状明显缓解,2月后复查胸部CT提示原发病灶及纵隔淋巴结均缩小,疗效评价为部分缓解(PR)。


但好景不长,在口服奥希替尼3个月后患者再次出现咳嗽、声嘶症状较前加重,复查CT提示肺部病灶缓慢进展,继续使用奥希替尼,2月后确认疗效评价为PD。一线PFS仅5个月。


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【图1】患者一线奥希替尼治疗期间胸部CT

A1-A3:初诊时胸部影像;B1-B3:口服奥希替尼治疗2个月后,疗效PR;C1-C3:口服奥希替尼治疗3个月后,病情缓慢进展;D1-D3:口服奥希替尼治疗5个月后,疗效PD。


为明确耐药机制,行组织及血液NGS基因检测查见高丰度KRAS突变(2号外显子p.G12S错义突变,组织中丰度23.07%,血液中丰度16.43%),组织TMB-low(9.5个突变/Mb),但PD-L1高表达(80%阳性)。充分沟通可能的获益和风险后,患者同意使用纳武利尤单抗单药(140mgivgtt. q2w)治疗。仅使用纳武利尤单抗治疗3周期后复查,疗效评价为PR。到目前为止,患者已使用免疫治疗共9周期,耐受性良好,ECOG评分0分,多次复查CT提示肺部病灶控制良好。


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【图2】患者二线免疫治疗期间胸部CT

E1-E3:免疫治疗前胸部影像;F1-F3:二线O药治疗3周期后疗效PR。


讨论:那么从这样一个EGFR突变阳性PD-L1高表达的局部晚期肺腺癌患者,一线奥希替尼仅取得5个月PFS,二线从免疫治疗中获益,有哪些值得深思的地方呢?


奥希替尼效果欠佳的原因?


既往FLAURA研究 [1] 表明EGFR敏感突变者一线奥希替尼中位PFS可达18.9个月,而该患者仅5个月。结合既往 BENIFIT研究 [2] ,发现伴发突变可能是影响靶向治疗疗效的重要因素,基线伴发KRAS、MET、BRAF等突变的患者一线采用吉非替尼靶向治疗,mPFS仅4.7个月,明显短于无伴发突变者( mPFS13.2个月)。


本例患者有两个可能原因

一是一线进展后二次活检NGS查见较高丰度的KRAS突变,考虑其基线即存在的可能性较大,很可能是影响本例患者奥希替尼疗效的重要因素;另一个可能的原因是与PD-L1表达水平有关。


患者二次活检样本PD-L1表达80%阳性,既往研究 [3] 发现,对于EGFR阳性患者,基线PD-L1的表达水平可以预测EGFR-TKIs的疗效。PD-L1高表达组(PD-L1表达≥50%),TKIs疗效欠佳,ORR仅37.5%,低表达组(PD-L1 5%~49%阳性)和阴性组(PD-L1 < 5%阳性)ORR均在60%以上。从mPFS来看,PD-L1高表达组仅3.8m,明显短于低表达组6.0m,阴性组9.5m。因此推测患者奥希替尼效果欠佳可能与PD-L1高表达密切相关 [4]


EGFR敏感突变患者能否使用PD-1抑制剂?


对于NSCLC二线治疗,Checkmate017/057汇总分析,纳武利尤单抗4年OS率14%,显著优于多西他赛。这其中,Checkmate057研究就纳入了EGFR阳性的患者(约占总人群的14%)。那么,这部分患者的效果如何?


一项发表在JTD的Meta分析 [5] ,对Checkmate -057、Keynote-010、Poplar研究中EGFR突变阳性患者的疗效进行了汇总分析。结果提示,尽管总人群可以从免疫治疗中显著获益,但EGFR阳性患者并不能从免疫治疗中获益


是不是EGFR突变阳性患者就不能用免疫治疗了呢?本例患者为什么能从纳武利尤单抗治疗中获益呢?


结合既往小样本回顾性研究 [6],发现EGFR突变阳性,PD-L1低/不表达者免疫治疗ORR仅6%,但PD-L1高表达患者,免疫治疗ORR仍有22.7%;而提示PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者有一定可能性从免疫治疗中获益。


总结

本病例提示EGFR敏感突变患者并不是完全一样,治疗方式更不能千篇一律,而需要个体化。治疗前需全面评估患者的病理类型和基因状态,才能制定最优化的治疗方案。对驱动基因阳性患者,评估PD-L1状态,可能筛选出能从IO治疗中获益的患者。值得思考的是,如本例PD-L1高表达的EGFR敏感突变患者,未来在一线治疗时是首选靶向还是免疫,或联合治疗,有待更多研究来进行这方面的探索。


参考文献


[1] Osimertinib vs standard -of-careEGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC:FLAURA;ESMO 2017.

[2] Wang Z, Cheng Y, An T, Gao H, Wang K, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Sep;6(9):681-690.
[3] Lee CK, Man J, Lord S, Links M, Gebski V, Mok T,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J ThoracOncol. 2017 Feb;12(2):403-407.
[4] Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, et al. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation.JThoracOncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675.
[5] Lee C K , Man J , Lord S , et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12(2).
[6] Cho JH, Jung HA, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ, et al. Impact of EGFR mutation on the clinical efficacy of PD-1 inhibitors in patients with pulmonary adenocarcinoma.J Cancer Res ClinOncol. 2019 May;145(5):1341-1349.


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文章分类: 最新公告病例析评
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