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直播精华|22岁男性肺部病变抗炎抗结核均难见效,肺脓肿的病史是否提示了免疫缺陷?

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来源:呼吸界


编前语

本周,在湘雅二院的PCCM疑难病例讨论直播未曾开始便已有5500人次点击、结束后更是接近1.9万人次……早在直播预告发出时,不少同行就留言称希望看到更详细的检查资料和诊疗经过。

这位22岁青年男性自幼体质较弱,因发热入院,胸片提示右上肺出现病变,期间伴有下午和晚间盗汗、体重下降5kg……结核吗?但数院数次抗结核治疗未见好转!感染?家属担心的淋巴瘤?还是免疫缺陷?两次病理活检为何出入很大?专家强调在经验性治疗同时,必须注重病原学检查又是为啥?


患者22岁,青年男性,湖南省涟源市人,理发师,2014年11月20日入院。


主诉:发热1月余。


现病史:患者于2014年10月20日无明显诱因出现发热,体温波动在38℃~38.5 ℃之间,伴盗汗,多在下午和晚上出现,无畏寒寒颤,体温能自行下降至正常,无咳嗽、咳痰,无鼻塞、流涕,无腹痛、腹泻,无尿频、尿急、尿痛等不适。


患者遂至当地市级三甲医院,查胸片见右上肺病变(未见图片),考虑「肺结核?」,予「HREZ」诊断性抗结核治疗5天后体温未见无明显好转。


患者遂转至长沙市某三甲医院,检查结果示CRP:40.3mg/l ,血常规、PCT、G实验、GM实验、结核全套、结核斑点试验、痰涂片、痰抗酸染色、痰培养、九项呼吸道感染病原体、HIV、肥达反应、外斐氏试验、血管炎3项、狼疮全套、ASO、补体、C12、甲功三项及骨髓穿刺均未见明显异常,胸片见右上肺病变,继续予以「HREZ」诊断性抗结核治疗(2014.11.12~11.20)8天,体温仍未见好转,且每日有升高趋势,最高达40.5 ℃,并出现明显畏寒、寒颤。


患者遂来我院门诊就诊,查肺部CT报告「右肺上叶团块状阴影并纵膈淋巴结肿大,考虑肺Ca并纵膈肺门淋巴结转移」,门诊遂以「发热查因 肺部肿块性质待定」收住入院。自起病以来,患者精神、食纳、睡眠差,大小便正常,体重下降约5Kg。


既往史:自幼体质较弱,易感冒。 十余年前患过「肺脓疡」,已治愈。有「病毒性肝炎(慢性乙型)」病史,未予治疗。 否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史,无外伤、手术史,无食物、药物过敏史。


个人史:生于湖南省涟源市,久居本地,否认血吸虫疫水接触水,无吸烟、饮酒史,否认毒物接触史。


婚育史:未婚未育。


家族史:父母健在,兄弟姐妹健在,否认家族性遗传病史。


体格检查:T 40.0℃,P 105次/分,R 26次/分,BP 97/61mmHg。体型消瘦,BMI 18.1kg/㎡。皮肤无皮疹,浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏体查正常 腹部平软,无压痛反跳痛,脾肋下1横指,腹部移动性浊音阳性。 双下肢无凹陷性水肿。


辅助检查:2014年11月11日:CRP:40.3mg/l ,血常规、PCT、G实验、GM实验、结核全套、结核斑点试验、痰涂片、痰抗酸染色、痰培养、九项呼吸道感染病原体、HIV、肥达反应、外斐氏试验、血管炎3项、狼疮全套、ASO、补体、C12、甲功三项及骨髓穿刺均未见明显异常。


2014年11月11日胸片:


2014年11月20日肺部CT:


初步诊断

诊断考虑感染性疾病(社区获得性肺炎、肺结核)与肿瘤(肺癌、淋巴瘤)可能,下一步需进一步完善相关检查以明确诊断。


治疗方案

患者在社区出现发热,影像学主要为右上肺病变伴纵隔淋巴结肿大,入院时单用莫西沙星抗感染治疗,同时予以化痰及营养支持等对症支持治疗。



入院后检查


常规检查:

血常规:WBC 4.1*10^9/L,HGB 136g/L,PLT 157*10^9/L,N 76%↑

大小便常规正常;

血气分析(未吸氧):pH 7.47↑,pCO2 33mmHg↓,pO2 98mmHg,SO2 98%;

肝功能:ALB 22.6g/L↓,GLO 15.6 g/L↓,ALT 63.7U/L↑,AST 119.4U/L↑,TBIL 16.8umol/L↑,DBIL 11.3umol/L↑;

肾功能、电解质、心肌酶、BNP正常;

凝血功能:PT 22.3s↑,INR 2.04↑,APTT 50.4s↑。


感染相关检查:

CRP 52.8mg/dl↑,ESR 11mm/h,PCT 0.96ng/ml,内毒素0.057EU/ml

G试验、GM试验阴性,新型隐球菌荚膜抗原阴性

病毒全套(巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、弓形虫抗体)阴性

寄生虫全套(肺吸虫、血吸虫、弓形虫、裂头蚴、脑囊虫)检查正常

PPD皮试、结核斑点试验、结核全套(结核杆菌抗体IgG、IgM,结明实验)阴性

HIV检查阴性

四次痰涂片、革兰染色、抗酸染色及痰培养均未见明显异常

三次血培养(需氧+厌氧)均阴性


肿瘤相关检查:

肿瘤标志物(CA125、NSE、CEA、CA242、铁蛋白、HCG、AFP、TPSA、FPSA、CA199、HGH、CA153)正常


自身免疫相关检查 :

血管炎3项(MPO、PR3、GBM、ANCA)检查阴性

ANA、U1-nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、Ro-52、抗Scl-70抗体、抗PM-Scl抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗sdDNA抗体均阴性;

补体C3 0.63g/l↓,C4正常


乙肝相关检查:

乙肝全套:表面抗原、e抗体及核心抗体阳性

HBV-DNA :4.0*10^7 IU/mL↑

肝纤四项:透明质酸367↑(参考值<120ug/L);IV型胶原1015↑(参考值<140ug/L);层粘连蛋白189↑(参考值<130ug/L);III型前胶原N端肽36↑(参考值<12ug/L)


心脏彩超未见明显异常。


腹部B超:胆囊壁毛糙声像;脾大(厚51mm,肋下26mm),腹水(最深处约64mm);前列腺稍大并囊肿声像。

腹水常规:细胞总数1100*10^6/L,白细胞总数35*10^6/L,单核28/35,多核7/35;

腹水生化:ADA 3.5u/l,LDH 57.8u/l,TP 10.5g/l,ALB 7.2g/l,葡萄糖 8.96mmol/l,氯化物 115.4mmol/l;

腹水培养、AFP、CEA阴性。


11月27日支气管镜:

隆突左偏


右上后支狭窄



支气管肺泡灌洗液:见少数纤毛柱状上皮、淋巴细胞,未见恶性肿瘤细胞

支气管分泌物抗酸染色及培养阴性

肺活检+EBUS:右上叶粘膜活检、右上叶后支远端肺活检 、纵膈4R组淋巴结活检



(4R组淋巴结)送检组织基本上为坏死物,少量挤压变形的细胞,切片未见结核结节。

(右上后支肺粘膜)碎组织共针尖大。镜下为粘膜组织,呈慢性炎症,较多淋巴细胞、组织细胞浸润,切片未见结核结节和癌病变。


免疫组化:CK(-),CD68(+),CD3(个别+),Ki-67(-)。

肺组织:镜下为肺组织伴少数炎细胞浸润。


治疗后复查


血常规:WBC 2.14*10^9/L↓,HGB 118g/L,PLT 14*10^9/L↓,N 75.2%,L 18.2%;

肝功能:ALB   20.9g/L↓, GLO 10.1g/L↓,ALT 203U/L↑,AST 205.6U/L↑,TBIL 38.5umol/L↑,DBIL 34.5umol/L↑;

感染指标:CRP 23.9mg/dl↑,ESR 2mm/h

凝血功能:PT 20.9s↑,INR 1.94↑,APTT 54.0s↑。


12月4日肺部CT:


入院经治疗后患者仍持续发热,最高体温波动在38.5°C-40.0°C之间,鼻衄,白细胞、血小板较前明显下降,肝功能、凝血功能差,未发现肿瘤、结核及其他感染病原体的依据,CT见肺部病变较前进展,治疗效果不佳,考虑患者诊断为肺结核合并G-杆菌感染可能,不考虑肿瘤。且患者球蛋白低,需警惕是否有免疫缺陷可能。


完善自身免疫相关检查:

免疫球蛋白:

IgG 3.08g/l ↓(参考值7.26-16.8g/l)

IgA 0.43g/l ↓(参考值0.69-3.82g/l)

IgM 0.24g/l ↓(参考值0.63-6.77g/l)

IgE 203ng/ml(参考值0-691.4ng/ml)


治疗后复查:IgG 2.98g/l↓,IgA 0.35g/l↓,IgM 0.19g/l↓

T淋巴细胞亚群:

T淋巴细胞比例87%↑(参考值55%-84%)

Ts淋巴细胞比例45%↑(参考值13%-41%)

Th淋巴细胞比例41%(参考值31%-60%)

Th细胞/Ts细胞 0.91(参考值0.80-2.75)


诊断及治疗调整


发热:考虑结核可能性大,合并有G-杆菌感染,不考虑肿瘤

加异烟肼300mg 口服 Qd 、乙胺丁醇750mg 口服 Qd 抗结核治疗;美罗培南1000mg Q8h 静滴治疗G-杆菌感染。


白细胞、血小板下降: 感染 ,脾大、脾功能亢进

予瑞白升白细胞、输注血小板治疗。


免疫球蛋白低:体液免疫缺陷

输注丙种球蛋白400mg/kg 5天。


肝功能、凝血功能差:感染 乙肝病毒活动

恩替卡韦500ug 口服 Qd 抗病毒治疗;谷胱甘肽+腺苷蛋氨酸护肝;选用肝毒性小的抗结核药物;输注血浆,维生素K1静滴止血;加强营养支持治疗。



更改治疗方案后患者仍持续发热,自发性鼻腔出血,复查结果血象较前恢复,肝功能、凝血功能、免疫球蛋白较前好转,肺部病变较前吸收。


血常规:


肝功能:


感染指标:


凝血功能:


免疫球蛋白 IgG 8.02g/l,IgA 0.4g/l↓,IgM 0.25g/l↓


12月15日肺部CT:

12月11日予停用美罗培南,加用阿米卡星,并再次输注丙种球蛋白治疗。1-2日肝功能好转之后加用利福喷丁抗结核治疗。但患者仍持续发热,体温未见明显好转,复查结果如下。


血常规:


肝功能:


炎症指标:


凝血功能:


免疫球蛋白 IgG 11.5g/l,IgA 0.39g/l↓,IgM 0.32g/l↓


1月5日肺部CT:


患者已抗结核治疗1月余,治疗效果不佳,经我们积极输注血浆等治疗后,患者凝血功能较前好转,遂于1月7日行经皮肺穿刺活检,1月9日结果回报念珠菌感染可能性大,予停用所有抗结核药,加用氟康唑首日800mg,后为400mg静滴Qd 抗真菌治疗,更改治疗4天后患者体温降至正常,后未再未出现发热。



肺组织:镜下见纤维组织增生,成团上皮样细胞及数个多核巨细胞,六胺银及PAS染色见有真菌,抗酸染色阴性,符合真菌感染,考虑念珠菌可能性大。


出院前复查


血常规:WBC 3.82*10^9/L↓,HGB 87g/L↓,PLT 263*10^9/L,N 65.1%,L 29.6%;

CRP 6.42mg/dl,ESR 10mm/h

肝功能、凝血功能正常

免疫球蛋白:IgG 7.77g/l,IgA 0.31g/l↓,IgM 0.31g/l↓


1月19日肺部CT:


最终诊断

1、肺念珠菌病

2、低丙种球蛋白血症

3、病毒性肝炎(慢性乙型)


随访:出院后患者继续服用氟康唑抗真菌治个月,嘱每月复查免疫球蛋白,必要时输注免疫球蛋白治疗。患者肺部病灶多次复查持续吸收,免疫球蛋白仍处于降低状态。


大咖解读


影像科伍玉枝教授


患者初始影像学为右上肺肿块性病变,有毛刺和凹陷征,中间有坏死,周边组织也可见坏死,纵隔淋巴结有肿大,最大的位于4R区域,结合患者临床特点,这样的情况应该把感染放在首位,复查之后患者病变较前进展,团块较前明显增大,肺内小结节也增多,且可见于胸膜下及叶间裂,考虑血播结节可能性大。血播结节暂不考虑金葡,患者病情不够凶险,血象不高,结节内空洞也少;结核也有不像的地方,进展过快且未见树芽征。需考虑其他特殊病原体感染。


对于考虑感染的占位性病变,可以考虑行MRI检查,不同的脓肿其波普表现不一样,结核脓肿可以查到脂肪峰,细菌脓肿可查到氨基酸峰,厌氧菌脓肿可见琥珀酸峰,真菌脓肿可见海藻糖糖峰,这可以用于我们诊断的鉴别。


病理科蒋谊教授


患者的第一次病理主要为坏死,没有看到癌,其主要表现为炎症反应,背景细胞为组织细胞及淋巴细胞。背景细胞对诊断有提示的作用,如果背景细胞为中性粒细胞,提示为急性感染性病变,如果背景细胞为中性粒细胞及浆细胞,提示为慢性细菌感染性病变。如果背景细胞为嗜酸性粒细胞,那可能为寄生虫感染。


这个病人其病理背景细胞主要为组织细胞及浆细胞,其可能诊断有以下三种情况:一是结核,二是真菌感染,三是尘肺或者矽肺。患者第二次活检我们可以看到很多紫红色的小圆圈,我可以肯定那是真菌感染,小圆圈是它的孢子。关于真菌的病理形态,如果都是菌丝,那就是放线菌,如果以菌丝为主,孢子为辅,那就是毛霉菌或曲霉菌。而以孢子为主,很少看到菌丝的,一般是白色念珠菌或者新型隐球菌。而这个病人,其新型隐球菌荚膜抗原是阴性,且新型隐球菌其荚膜后,染色后紫红色圆圈的壁也会更厚一些,因此,这个病理片子肯定为真菌,白色念珠菌的可能性大。病理活检两次出入大,考虑取材部位及深度有关系,有一定的偶然性。


呼吸与危重症医学科罗红教授


这是一个长程发热伴有右上肺病变,大家达成一致就是这个肺部病变与发热是息息相关的,并且感染性的疾病可能性大,但没有明确的病原学。肺活检看到的是大量的坏死组织,也无明确指向。其他的特点就是年轻、炎症指标除了CRP、PCT稍高外,余正常,有乙肝病史、抗炎效果欠佳。按常见病多发病出发,还是会想到肺结核,一个是他年轻,二是右上肺病变,三活检坏死为主。虽外院抗结核治疗,但断续断续,疗程不足。所以我们给他又抗结核治疗了。


另外,患者高热一直住院治疗,为了加强革兰氏阴性菌治疗加用了美平。还有一点就是要关注这个病人的宿主状态。年轻人、右上肺病变抗炎抗结核反应都不好、既往还有肺脓疡的病史,是否有免疫缺陷的可能?应该要做相关的检查。


呼吸与危重症医学科刘绍坤副教授


这是一个年轻患者,主要临床特点是长程发热。确实像影像科教授所分析,我们也重点是考虑感染可能,但患者反复实验室检查感染指标均无明显异常,前期经过积极抗感染疗效差,且ct影像纵隔淋巴结肿大明显,故无法排除恶性肿瘤可能。我们行E-Bus超声支气管镜检查活检的原因主要是从下面两方面考虑的。第一,从活检的适应症上讲是:重点是排除恶性肿瘤,尤其是淋巴瘤的可能(这也是病人和家属特别担心的);同时在支气管镜检查时可以了解支气管气道粘膜及管腔表现,例如是否存在水肿和狭窄以及结核等情况。同时还可以完善气道分泌物及灌洗液等检查。


第二,从反指征上讲也有两点:1、患者右肺病变处于上肺,且离胸壁距离较远;2、病变的中央有坏死。上述情况使患者肺穿刺活检的难度大,风险高。所以我们采取的是E-Bus下支气管镜活检


呼吸与危重症医学科彭红教授


这个患者为年轻男性,长程发热,检查结果显示CRP高,自幼体弱易感冒,有胸腹水,为漏出液,进一步检查发现有免疫缺陷,影像学表现为肺部的肿块及纵隔淋巴结肿大,里面可见坏死及低密度灶,综合考虑该患者应该为感染性疾病,但抗感染治疗效果不佳,不考虑普通的病原体的感染。


我们也完善了许多病原体的检查,均未发现明确的病原体。患者抗细菌、抗结核治疗时间比较长,强度也够大,但临床症状及影像学均未见明显改善,暂不考虑细菌及结核的感染,患者感染的病原体可能为真菌,也不排除其他特殊病原体感染,因为患者有免疫缺陷,肺部病变有空洞样改变,里面可见坏死,进一步确诊需要取组织病理及培养,建议下一步行CT引导下肺穿刺活检同时行组织培养。


呼吸与危重症医学科诸兰艳教授


患者为青年男性,长程发热,体格检查有脾大腹水,自幼体弱易感冒,检查结果发现CRP高,肝功能受损,白蛋白、球蛋白低,进一步检查发现免疫球蛋白低,肺部影像学主要为右上肺占位及4R区淋巴结肿大,原发病灶及淋巴结均有坏死,活检结果主要为慢性炎症及坏死,未见中性粒细胞,前期抗感染治疗后出现血播结节。血播结节常见于金葡、结核及真菌,结合前期诊疗过程,金葡和结核可能性不大。


根据发热伴肺部阴影的专家共识,首先需要区分感染还是非感染,这个病人的话很多PCCM学员都分析过了,这个病人应该是感染性病变,我们也完善了很多感染相关的检查,但没有阳性的发现,但之前还收没有做有创的微生物检查。对于发热伴有明显肺部病灶的,建议做侵袭性的操作。这个病人,虽然之前做过一次,但是治疗效果不好,且其他检查没有明确的提示,建议再做有创的检查,这里可以选CT引导下肺穿刺活检,且再活检同时,须同时完善组织培养。


呼吸与危重症医学科周锐教授


肺部病变的活检从方法和技术上可以分为三大块。


第一大块是支气管镜技术,支气管镜技术又可以分为很多亚类,比如说经支气管镜肺活检、超细支气管镜透视下活检、超声小探头引导的肺活检、导航技术引导下的活检。后两种可以组合在一起,其联合阳性率可以达到80%。


第二大类为CT引导下经皮肺活检,因为CT定位准确,影像分辨率高,且没有重叠,阳性率可达90%以上,当然阳性率也与穿刺者有关。现在发展的最快的是达芬奇机器人,三维定位下多个路径穿刺,阳性率高,且可以缩短放射的时间。


第三类为外科肺活检,纵隔旁的病变我们就可以选择纵隔镜或者胸腔镜,甚至开胸肺活检。肺穿刺的选择的话,除了技术手段外,还需要考虑病变的大小、形态、部位,综合考虑。


我们这个病人病变位于外周,直径大于3cm,可以选择CT引导下肺穿刺,阳性率高,并发症可能性也小。


呼吸与危重症医学科陈平教授


感谢所有PCCM学员对病例分析的准备及各位专家的精彩点评。这是一个发热待查并肺部病变的病例,这是我们呼吸科比较熟悉但也比较难的一类疾病,虽然这个病人最后病因查清楚了,结局也比较好,但查的时间还是很长,有一个多月,当然也还有一些查了一个多月还没有查清的,因此在这个方面我们还需不断提高。


对于发热伴肺部病变的,首先我们应该考虑是感染还是非感染,这一点大家意见一致,认为是感染,这是我们应该对最可能的病原体进行一个经验性治疗,再对治疗进行评估是否有效。


治疗效果不佳的话我们就应该考虑几个问题,第一,我们诊断是否正确,是不是我们考虑的病原体的感染,我们使用的抗生素是否能覆盖;第二,是否存在感染引流不佳的情况,如脓胸的病人,不引流的话治疗效果肯定不佳;第三,是否其他地方隐匿性病灶或其他基础疾病。这个病人有一些这方面的因素,但仍不好解释,抗细菌、抗结核治疗效果不佳,且合并有体液免疫缺陷,考虑真菌感染可能,后再次行肺穿刺活检明确诊断,最后治疗效果也可以。


这个病例也反应了我们平时工作的特点,有些地方做的不到位,我们治疗过程中主要强调经验性治疗,但是对病原学检查仍不够,两次活检都没有送组织培养,因此在经验性治疗同时,必须强调病原学检查。在选择有创检查的时候,需考虑两点,一是要阳性率高,二是难易程度,结合患者的具体情况进行选择,大家要多加思考。



作者介绍


段望

住院医师,中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科住院医师,PCCM专科培训学员(第一年)


感谢正大天晴药业集团

对本季PCCM疑难病例讨论直播的支持