引言

这是一种机会性致病菌，该病迄今为止治疗方案和疗程尚无标准及广泛的共识，病例罕见，缺乏大规模临床治疗经验，因此抗感染治疗方案均为经验性治疗，缺乏足够的依据支持，同时也缺乏对照试验。而针对该病所导致的肺部感染治疗经验更为少见。由于感染该病时患者常常不自知，呈暂无症状的携带状态，只能在易感人群中去发现。本案例值得我们注意的是，当感染此病，患者可以以咳嗽以及咯血为主要表现，但咯血量不多，主要为痰中带血丝或血块，但这一症状在其他文献中尚未见报道。在诊断和鉴别诊断时，我们可以结合影像学表现、实验室检查、气管镜检查以及肺泡盥洗液来分辨，从而做出诊断。

间断性咳嗽、痰中带血1月余，起步初期一直未重视……咯血量增多后就医，初步诊断为左肺占位、肺部感染

患者是一名60岁的女性，主诉「间断性咳嗽、痰中带血1月余」于2021年4月24日入住南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科病房。患者1月前无诱因出现咳嗽、咳痰，痰量不多，主要为黄白痰，可自行咳出，痰中带血丝，量不多，伴有活动后轻微胸闷，休息后可缓解。因此患者起病初期未予重视，一直未就医诊治，症状持续无好转。入我院当日（4月24日）咯血量较前稍增多，查胸部CT示：左肺下叶团片影，邻近支气管稍变窄。余两肺多发微小结节（图1）。肝脏低密度影。

图1：2021年4月24日胸部CT。

既往史：该患者既往有「隐匿性肾炎」病史，还有「附件囊肿切除术、结肠息肉EMR术」手术史。

入院前查体：体温36.1℃，脉搏68次/分，呼吸18次/分，血压110/67mmHg 。神清，颈软，气管居中，甲状腺无肿大，全身浅表淋巴结未触及肿大，胸廓对称无畸形，两侧呼吸运动对称，两肺呼吸音稍低未闻及明显干湿罗音。

入院后查血常规：WBC7.51×10^9/L，N75％， CRP25.32 mg/L，PCT0.31ng/ml，ESR39mm/H。女性肿瘤标志物全套、甲状腺功能五项、出凝血、D-II聚体、肺癌7种相关自身抗体谱、粪便常规、结核感染T细胞检测、肝肾功能电解质、隐球菌抗原、抗核抗体17项、抗中性粒细胞抗体正常。

2021年4月26日螺旋CT示：左肺下叶占位伴多发渗出，暂拟感染性病变可能（图2）。动脉期肝右叶一过性异常灌注。肝多发小囊肿、左肾多发小囊肿。右肾小结石。盆腔CT扫描未见明显异常。

图2：2021年4月26日螺旋CT，左肺下叶占位伴多发渗出。

2021年4月26日心脏二维超声心动图：轻度二尖辨关闭不全。轻度三尖排关闭不全。轻度主动脉关闭不全（图3）。

图3：2021年4月26日心脏二维超声心动图。

患者初步诊断为左肺占位、肺部感染。入院后，给予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染、巴曲亭止血、氨溴索止咳化痰治疗。

肺泡盥洗液基因二代测序检查见惠普尔养障体43条序列……确诊为惠普尔病、肺部感染，调整治疗方案

2021年4月27日行气管镜检查（图4）：无痛镇静下BF-F260支气管镜从右鼻道进入，声门开合正常。支气管镜下见两侧支气管有散在鲜红色血凝块，未见明显出血部位，于左下叶外侧基底段一亚支行外周环形超声检查可见不规则低回声区，最大径约10.7mm，于此处行外周肺活检3次。

更换为BF-UC260FW超声气管镜从右鼻道进入，EBUS下见7组淋巴结肿大，最大直径约10mm，左下叶基底段可探得不规则低回声区，最大径约21.7mm予肿大淋巴结及低回声区处各行TBNA穿刺。

图4：2021年04月27日支气管镜检查所见。

病理报告：（7组淋巴结活检）凝血组织中见淋巴细胞浸润，并见少量软骨组织。（左肺下叶病灶活检）送检肺组织急、慢性炎，局灶肺泡腔充血及少量渗出，部分区域肺泡间隔轻度增宽伴纤维化。（左肺下叶基底段活检）送检凝血组织中见散在淋巴细胞，并见少许柱状上皮及软骨组织，脱离细胞报告：7组淋巴结穿刺液未见恶性肿瘤细胞。左肺下叶灌洗液未见亚性肿瘤细胞。左肺下叶病灶穿刺液未见恶性肿瘤细胞。

肺泡盥洗液基因二代测序检查：惠普尔养障体43条序列。继续给予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。

图5：患者治疗前后胸部CT。a:2021年4月26日螺旋CT:左肺下叶占位伴多发渗出。b：2021年5月4日胸部CT：较前片（2021年4月26日）左肺下叶占位稍吸收，新增两侧胸腔少量积液以及病灶周围索条影。c：2021年6月8日复查对比前片（2021年5月4日）左肺下叶斑片影较前部分吸收，双侧胸腔积液较前基本吸收。d：2021年11月4日复查胸部CT左肺下叶斑片影部分吸收。

5月4日复查胸部CT：较前片（2021年4月26日）左肺下叶占位变化不大：周围渗出较前部分吸收，新增两侧胸腔少量积液。继续哌拉西林他唑巴坦输液抗感染，给予联合多西环素口服。至5月21日开始停输液给予阿莫西林、多西环素口服，办理出院（图5）。

6月8日，复查CT对比前片（2021年5月4日）左肺下叶斑片影较前部分吸收，双侧胸腔积液较前基本吸收。患者继续口服阿莫西林、多西环素（图5）。

最近一次复查为2021年11月4日，对比前片左肺下叶斑片影部分吸收。嘱患者停止口服阿莫西林、继续服用多西环素（图5）。

患者最终诊断为：惠普尔病、肺部感染。

该病感染时常不自知，呈暂无症状的携带状态，如何辨清真相？

惠普尔病（TW）是革兰氏阳性杆菌，形态呈杆状或丝状，无鞭毛，大小为(0.25-0.5)um×(1.5-2.5)um。革兰染色菌体不易着色，常染成革兰阴性，用PAS染色效果更佳[6]。TW于1991年被Wilson通过PCR技术发现发现[7]，直至2000年才开始第一次体外成功培养成功[8]。该菌为需氧菌，在普通的人工合成培养基上不生长，需要接种到新鲜的人成纤维细胞株上进行培养。

TW是一种机会性致病菌，在环境中广泛存在，经粪-口途径传播 ，可以在易感人群中引起急慢性感染，易感人群多为有污水、污土接触史及免疫缺陷的人群，其诱发因素尚不清楚[9]。TW可以引起罕见的全身性感染性疾病，以慢性感染为主，偶见急性感染起病，并存在无症状感染者，一旦起病多器官均可受累及。TW感染引起及的疾病被称作WD，这种疾病发病率较低，据报道欧洲地区年发病率仅有百万分之三[10]，美国地区患病率为百万分之9.8，特别在65岁以上的人群中更为常见[11]。

WD可累及中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、骨骼系统及皮肤等全身多系统。临床表现多样且无特异性，不易被及时诊断，未及时治疗有致死性。典型WD最常见的症状为「体重减轻、腹痛、腹泻」三联征。但是有一部分患者临床表现不典型，由于可累及多脏器而产生各种不同的临床表现,如皮肤色素沉着、结膜炎、葡萄膜炎，中枢神经系多发病变、胸膜炎、肺炎、心包类、心内膜炎等[12-14][15, 16]。

T. whipplei 在2007年首次从一个儿童的支气管肺泡液中发现TW[17]，由此推断TW可以引起呼吸道感染。至2012年有研究者在肺炎患者的支气管肺泡液中检测出了唯一的TW的病原体序列[4, 5]，这证实了TW可作为病原体独立或混合导致肺部感染。TW感染后引起的呼吸系统感症状不典型，包括发热、干咳、胸痛、呼吸困难、胸腔积液、胸膜粘连等[18]。

由于惠普尔病一般实验室检查无特异性表现，临床表现十分复杂，影像学表现亦各异，所以诊断非常困难。但目前PCR、NGS已经能显著提高TW的检出率，同时兼顾特异性，目前已经成为TW感染的首选方法[19]。

迄今为止，针对TW的治疗方案和疗程目前尚无标准及广泛的共识，主要是由于病例罕见，缺乏大规模的临床治疗经验，抗感染治疗方案均为经验性治疗，缺乏足够的依据支持，同时也缺乏对照试验。而其中针对TW导致肺部感染的经验更为少见。治疗的主要目标是治疗原发感染，防止并发症和减少复发。主要的治疗原则为针对TW的抗感染治疗[20]。

即使没有特定的症状，惠普尔病经常出现中枢神经系统受累，所以抗菌药物应该首先选择能够跨越血脑屏障的药物。很久以前四环素曾一度被认为是首选治疗药物，但治疗后复发率很高，约为28%，因此逐渐被其他治疗方案代替[21]。随后有学者还提出了包括青霉素G、链霉素、头孢曲松、美罗培南、复方新诺明、多西环素和羟氯喹等抗感染方案，但是都缺乏大样本研究[22]。目前推荐的治疗方案是静脉注射美罗培南或头孢曲松治疗两周，随后口服复方新诺明1-2年[20]。由于但这种治疗方案也有临床治疗失败的例子，因此也有学者推荐应用多西环素和羟氯喹联合口服替代复方新诺明，作为维持治疗[23]。由于TW感染者大多数具有免疫缺陷，有人提出用 γ-干扰素协同抗生素治疗以提高抗菌效果，可能会减少抗生素耐药和复发[24]。典型的WD患者在使用抗菌药物几周后就可以出现显著的临床改善，目前研究学者普遍认为TW的根除需要长期治疗，但维持治疗的疗程还没有确切的标准。

回顾总结

回顾本病例，患者有隐匿性肾炎病史，存在潜在的免疫功能低下状态，这样就存在机会性感染可能，属于潜在易感人群。患者以咳嗽以及咯血为主要表现，咯血量不多，主要为痰中带血丝或者血块，这一症状在其他文献中尚未见报道。入院时患者影像学检查以肺部团块状病变为主要表现，结合实验室检查、气管镜检查以及肺泡盥洗液中检出惠普尔养障体，从而作出惠普尔病诊断。由于有文献报道，惠普尔病对青霉素G治疗有效，该患者诊断明确后继续给予哌拉西林他唑巴坦抗感染，同时联合使用多西环素口服抗感染。经治疗后患者咳嗽、咯血症状好转，1周后复查胸部CT提示病变周围渗出较前部分吸收，考虑WD以慢性感染为主，治疗时间长，所以继续输液抗感染治疗两周左右，此时患者咳嗽、咯血症状完全缓解。后续继续口服阿莫西林、多西环素，复查胸部CT患者肺内病灶明显吸收，这也证实了抗感染治疗后患者疾病转归良好，也进一步支持了惠普尔病的诊断。

综上，TW导致的肺部感染，为临床罕见的呼吸系统病变，在症状上无特异性，临床表现复杂，影像学表现多样，PCR是检出TW的重要方法。迄今尚无大样本临床试验证实对其有效的治疗方案，主要是针对TW抗感染治疗。预后一般良好，但是需要警惕复发的可能性。

随着人们的深入研究及诊断技术的进步，目前被确诊WD的病人数量正在快速增加。相信今后通过加深对WD和TW的研究，能不断提高对该病的诊断和治疗水平。  

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

张秀伟

南京医科大学附属江宁医院大内科主任兼呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任；主任医师、教授、硕士研究生导师；江苏省医学会呼吸病学分会常委；江苏省医师协会呼吸医师分会常委；江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委；江苏省中西医结合学会呼吸分会委员；中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员；中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员；海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专委会委员；江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员；江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员。

万兵

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科副主任，主任医师，医学博士，副教授，硕士生导师；江苏省医学会呼吸病学会青年委员，COPD学组委员；江苏省医学会变态反应学分会委员；江苏省医师协会哮喘学组委员，学术秘书；江苏省“333”第三层次人才；南京市中青年拔尖人才；主持中国博士后、省博士后、省自然、省社发课题各1项，参与国自然2项；发表论文30余篇。担任Free Radic Biol Med;J Crit Care;  Int Immunopharmacol等杂志审稿人。

王丽

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科，主治医师，硕士，长期从事呼吸与危重症医学科临床工作及教学，具有丰富的临床工作经验。临床工作中除了熟练完成常见病多发病的诊治，主要致力于慢阻肺、支气管哮喘、肺癌的规范化诊疗，对急、重、危、疑难病例本人积累了丰富的临床经验，有较强的诊治能力。曾获江宁区三八红旗手、先进个人、优秀共产党员等荣誉称号。发表包括SCI在内论文数篇，参与多项省市级课题。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry